پیام‌های کلیدی
• نمی‌دانیم که تجویز هیپرایمیون ایمونوگلوبولین (ماده‌ای ساخته‌شده از آنتی‌بادی‌های افراد بهبود یافته از کووید-19) مرگ‌ومیر یا عوارض جانبی جدی را در افراد مبتلا به کووید-19 متوسط تا شدید کاهش می‌دهد یا خیر. اما محصولات مشابهی که با تزریق آنتی‌بادی‌های خاص به حیوانات ساخته می‌شوند ممکن است مرگ‌ومیر، و عوارض جانبی جدی را کاهش داده و از بدتر شدن وضعیت بالینی افراد جلوگیری کنند.
• هیچ مطالعه‌ای را نیافتیم که افراد مبتلا به کووید-19 اما بدون نشانه بیماری یا افراد مبتلا به کووید-19 خفیف را بررسی کرده باشد، بنابراین نمی‌دانیم که هیپرایمیون ایمونوگلوبولین انسانی یا حیوانی برای آنها چقدر موثر است.
• تعداد 10 مطالعه در حال انجام وجود دارند. در زمان در دسترس قرار گرفتن نتایج این مطالعات، این مرور را به‌روز خواهیم کرد.
هیپرایمیون ایمونوگلوبولین چه هست؟
بدن برای مقابله با عفونت، آنتی‌بادی تولید می‌کند. آنتی‌بادی‌ها یا «ایمونوگلوبولین‌ها» در پلاسمای خون یافت می‌شوند. آنها به عنوان بخش مهمی از پاسخ ایمنی عمل می‌کنند.
پلاسمای افرادی که از ویروس کووید-19 بهبود یافته‌اند، حاوی آنتی‌بادی‌های کووید-19 است، و می‌توان از آنها برای تهیه دو محصول استفاده کرد. نخست، برای تهیه پلاسمای افراد بهبود یافته (convalescent plasma)، که پلاسمایی است حاوی این آنتی‌بادی‌ها. دوم، هیپرایمیون ایمونوگلوبولین (hyperimmune immunoglobulin) که غلظت بیشتر، و بنابراین آنتی‌بادی‌های بیشتری دارد. فرآیند تولید هیپرایمیون ایمونوگلوبولین پیچیده بوده و به مخازن بزرگی از پلاسمای انسانی نیاز دارد.
آنتی‌بادی‌های مشابهی را می‌توان از منابع حیوانی ساخته و در انسان مورد استفاده قرار داد.
چرا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین می‌تواند درمان احتمالی کووید-19 باشد؟
محصولات هیپرایمیون ایمونوگلوبولین حاوی سطوح بالایی از آنتی‌بادی‌هایی هستند که SARS-CoV-2 را هدف قرار می‌دهند، ویروسی که باعث ابتلا به کووید-19 می‌شود. تصور می‌شود که این محصولات ذرات ویروس را غیرفعال می‌کنند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که آیا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین مورد در هر شرایطی (مثلا، در منزل یا بیمارستان) یک درمان موثر و مفید برای افراد مشکوک یا تائید شده مبتلا به کووید-19 است یا خیر.
ما به ارزیابی موارد زیر علاقه‌مند بودیم:
• مرگ‌ومیر به هر علتی تا 30 روز پس از درمان، 60 روز، یا طولانی‌تر اگر گزارش شده باشد؛
• بهبودی یا بدتر شدن نشانه‌ها؛
• کیفیت زندگی؛
• عوارض جانبی.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که هیپرایمیون ایمونوگلوبولین و مراقبت‌های معمول را فقط در مقایسه با مراقبت‌های معمول، یا علاوه بر یک داروی ساختگی که حاوی هیچ ماده فعالی (دارونما (placebo)) نبود، بررسی کردند.
برای انجام یک مقایسه عادلانه، بیماران در مطالعات می‌بایست شانس تصادفی یکسانی (مانند سکه انداختن (شیر یا خط)) برای دریافت هیپرایمیون ایمونوگلوبولین یا درمان دیگر داشته باشند. این مطالعات می‌توانستند شامل افرادی مورد در هر محدوده سنی، جنس، یا قومیت باشند.
نتایج مطالعات را مقایسه و یافته‌ها را خلاصه کردیم. برای رتبه‌بندی اعتماد خود به شواهد، از یک روش استاندارد استفاده کردیم. اعتماد به شواهد بر اساس ویژگی‌های مطالعه مانند نحوه طراحی و تعداد افراد حاضر در آنها است.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد پنج مطالعه را با 957 نفر پیدا کردیم. مطالعات در پاکستان، هند، فرانسه و آرژانتین انجام شده، و یک مطالعه در چندین کشور از جمله دانمارک، یونان، ژاپن، نیجریه، اسپانیا، بریتانیا و ایالات متحده آمریکا انجام شد. مطالعات قبل یا در طول ظهور چندین واریانت نگران‌کننده از کووید-19 و پیش از انجام گسترده واکسیناسیون انجام شدند. همه شرکت‌کنندگان در چهار مطالعه واکسینه نشده بودند. در یک مطالعه، 12 نفر از 579 شرکت‌کننده واکسینه شدند.
تعداد 10 مطالعه در حال انجام را نیز یافتیم.
نتایج اصلی
همه مطالعات، هیپرایمیون ایمونوگلوبولین گرفته‌شده را از منابع انسانی یا حیوانی با مراقبت‌های معمول یا دارونما مقایسه کردند. دو مطالعه فقط افراد بستری در بیمارستان و مبتلا به بیماری متوسط تا شدید را مورد ارزیابی قرار دادند. هیچ مطالعه‌ای روی افراد بدون نشانه کووید-19 یا مبتلا به کووید-19 خفیف انجام نشد. هیچ یک از مطالعات کیفیت زندگی را گزارش نکردند.
ما مطمئن نیستیم که تجویز هیپرایمیون ایمونوگلوبولین تهیه شده از انسان بر خطر مرگ‌ومیر به هر علتی تا 28 روز پس از درمان تاثیر می‌گذارد یا خیر. ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر بهبودی یا بدتر شدن نشانه‌ها تا 28 روز پس از درمان داشته باشد. در مورد تفاوت احتمالی در عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی بسیار نامطمئن هستیم. مطالعات فردی تصمیم گرفتند که کدام حوادث را به عنوان عوارض جانبی جدی طبقه‌بندی کنند، اما این معمولا به معنای چیزی است که ممکن است باعث بستری شدن در بیمارستان یا آسیب دائمی شود.
هیپرایمیون ایمونوگلوبولین گرفته‌شده از حیوانات ممکن است مرگ‌ومیر بیماران را تا 28 روز پس از درمان کاهش دهد، شاید روند بدتر شدن نشانه‌ها را کُند کند، ممکن است وضعیت بیماران را بهبود بخشیده و احتمالا بروز عوارض جانبی جدی را کاهش می‌دهد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما مطمئن نیستیم که هیپرایمیون ایمونوگلوبولین یک درمان موثر برای بیماران بستری شده در بیمارستان و مبتلا به کووید-19 محسوب می‌شود یا خیر، و اینکه بر تعداد عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی تاثیر می‌گذارد یا خیر، زیرا مطالعات کوچک بودند و شواهدی را برای همه پیامدهای مورد نظر ارائه نکردند. این مطالعات عمدتا با حضور بیماران در کشورهای ثروتمند، پیش از واکسیناسیون گسترده کووید-19 و ظهور نوع اومیکرون (omicron) انجام شدند، بنابراین نتایج ممکن است برای افراد مبتلا به عفونت واریانت اومیکرون یا افرادی که پیش از بیمار شدن واکسینه شدند، صدق نکند.
هیچ شواهدی برای افراد بدون نشانه یا مبتلا به کووید-19 خفیف وجود نداشت.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 31 مارچ 2022 به‌روز است.
داده‌های پنج RCT را وارد کردیم که hIVIG را در مقایسه با درمان استاندارد، با حضور شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری متوسط تا شدید ارزیابی کردند. از آنجا که مطالعات محصولات (از انسان یا حیوانات مختلف) و دوزهای مختلف را ارزیابی کردند، نتوانستیم آنها را با هم ترکیب کنیم. hIVIG تهیه شده از انسان ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر مورتالیتی، و بهبودی و بدتر شدن وضعیت بالینی بیمار داشته باشد. hIVIG می‌تواند عوارض جانبی درجه 3-4 را افزایش دهد. مطالعات کیفیت زندگی را بررسی نکردند. قطعات پلی‌کلونال F(ab´)2 مخصوص RBD از آنتی‌بادی‌های اسب ممکن است مورتالیتی و عوارض جانبی جدی را کاهش داده و روند رو به بدتر شدن وضعیت بالینی را کاهش دهند. با این حال، مطالعات قبل یا در طول ظهور چندین واریانت نگران‌کننده از SARS-CoV-2 و پیش از انجام گسترده واکسیناسیون انجام شدند.
از آنجایی که هیچ مطالعه‌ای hIVIG را برای شرکت‌کنندگان مبتلا به عفونت بدون نشانه یا بیماری خفیف ارزیابی نکرد، مزایای آن برای این افراد نامشخص است.
این یک مرور سیستماتیک پویا (living systematic review) است. شواهد جدید را به صورت ماهانه جست‌وجو کرده و هنگامی که شواهد مرتبط جدید شناسایی شوند، این مرور به‌روز خواهد شد.
هیپرایمیون ایمونوگلوبولین (hyperimmune immunoglobulin; hIVIG) حاوی آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال است، که می‌تواند از مقادیر زیادی پلاسمای افراد بهبود یافته جمع شده یا از طریق ایمن‌سازی منابع حیوانی تهیه شود. آنها به عنوان یک درمان بالقوه برای بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) تحت بررسی قرار دارند. این مطالعه پیش از این بخشی از مروری بود که به بررسی تجویز پلاسمای افراد بهبود یافته و hIVIG در افراد مبتلا به کووید-19 پرداخته و پس از آن برای بررسی hIVIG و پلاسمای افراد بهبود یافته به دو مطالعه جداگانه تقسیم شد.
ارزیابی مزایا و خطرات تجویز درمان با hIVIG برای درمان افراد مبتلا به کووید-19، و به‌روز نگاه داشتن شواهد با استفاده از رویکرد مرور سیستماتیک پویا (living systematic review).
برای یافتن مطالعات در حال انجام و کامل شده، بانک اطلاعاتی تحقیقات کووید-19 سازمان جهانی بهداشت (WHO)، پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 در کاکرین؛ Epistemonikos COVID-19 L*OVE Platform، و Medline و Embase را از 1 ژانویه 2019 به این طرف جست‌وجو کردیم. جست‌وجوها در 31 مارچ 2022 انجام شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به ارزیابی تجویز hIVIG در مبتلایان به کووید-19، صرف‌نظر از شدت بیماری، سن، جنسیت، یا قومیت آنها، پرداختند.
مطالعاتی را که شامل افراد مبتلا به دیگر انواع بیماری‌های کروناویروس (سندرم حاد تنفسی شدید (severe acute respiratory syndrome; SARS) یا سندرم تنفسی خاورمیانه (Middle East respiratory syndrome; MERS)) بودند، هم‌چنین مطالعات بررسی‌کننده ایمونوگلوبولین استاندارد را کنار گذاشتیم.
متدولوژی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
برای ارزیابی سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، از RoB 2 بهره بردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای پیامدهای زیر رتبه‌بندی کردیم: مورتالیتی به هر علتی، بهبودی و بدتر شدن وضعیت بالینی بیماران (برای افراد مبتلا به بیماری با شدت متوسط تا شدید)، کیفیت زندگی، عوارض جانبی، و عوارض جانبی جدی.
پنج RCT را با 947 شرکت‌کننده وارد کردیم، که از این تعداد 688 بیمار hIVIG گرفته شده از انسان، 18 بیمار آنتی‌بادی هترولوگ گلیکو-پلی‌کلونال خوکی انسانی شده، و 241 نفر انواع فرآوری شده از اسب و اجزای خالص‌شده F(ab’)2 را دریافت کردند. همه شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری متوسط تا شدید و بستری در بیمارستان بودند، اکثر شرکت‌کنندگان واکسینه نشدند (فقط 12 شرکت‌کننده واکسینه بودند). مطالعات قبل یا در طول ظهور چندین واریانت نگران‌کننده از SARS-CoV-2 انجام شدند.
هیچ داده‌ای برای افراد مبتلا به کووید-19 بدون نشانه (asymptomatic) یا افراد مبتلا به کووید-19 خفیف در دست نیست. تعداد 10 مطالعه در حال انجام را برای بررسی hIVIG یافتیم.
مزایای hIVIG گرفته شده از انسان
داده‌های مربوط به یک RCT (579 شرکت‌کننده) را وارد کردیم که مزایا و مضرات hIVIG را با دوز 0.4 گرم/کیلوگرم در مقایسه با دارونما (placebo) سالین ارزیابی کرد. hIVIG ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی در 28 روز داشته باشد (خطر نسبی (RR): 0.79؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.43 تا 1.44؛ تاثیر مطلق: 77 مورد در هر 1000 نفر با دارونما در مقابل 61 مورد در هر 1000 نفر (33 تا 111) با hIVIG؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد تاثیر آن بر بدتر شدن وضعیت بالینی در روز 7 بسیار نامشخص است (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.23؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). hIVIG احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر بهبودی وضعیت بالینی در روز 28 دارد (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.08؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیچ مطالعه‌ای را شناسایی نکردیم که پیامدهای کیفیت زندگی را گزارش کند، بنابراین نمی‌دانیم که hIVIG بر کیفیت زندگی تاثیری دارد یا خیر.
مضرات hIVIG گرفته شده از انسان
hIVIG شاید تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر میزان بروز عوارض جانبی با هر درجه‌ای در روز 1 داشته باشد (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.18؛ 431 مورد در هر 1000 نفر؛ 1 RCT؛ 579 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). بیماران دریافت‌کننده hIVIG احتمالا بیشتر دچار عوارض جانبی با شدت درجه 3 تا 4 نسبت به بیمارانی شدند که با دارونما درمان شدند (RR: 4.09؛ 95% CI؛ 1.39 تا 12.01؛ شواهد با قطعیت متوسط). hIVIG ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر ترکیبی از دو پیامد ابتلا به عوارض جانبی جدی یا فوت بیمار تا روز 28 داشته باشد (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.45 تا 1.14؛ شواهد با قطعیت متوسط).
ما هم‌چنین نتایج بیشتری را در مورد مزایا و مضرات دیگر محدوده‌های دوز hIVIG شناسایی کردیم، که در جدول خلاصه یافته‌ها گنجانده نشدند، اما در جداول دیگر خلاصه شدند.
مزایای آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال گرفته شده از حیوان
داده‌های مربوط به یک RCT (241 شرکت‌کننده) را برای ارزیابی مزایا و مضرات قطعات پلی‌کلونال F(ab´)2 گرفته‌شده از آنتی‌بادی‌های اسب (EpAb) اختصاصی دامنه متصل‌شونده به گیرنده در مقایسه با دارونمای سالین وارد کردیم. EpAb ممکن است مورتالیتی به هر علتی را در 28 روز کاهش دهد (RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.26 تا 1.37، تاثیر مطلق: 114 مورد در هر 1000 نفر با دارونما در مقابل 68 مورد در هر 1000 نفر (30 تا 156)؛ شواهد با قطعیت پائین). EpAb احتمال بدتر شدن وضعیت بالینی را تا 28 روز کاهش می‌دهد (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.38 تا 1.18، تاثیر مطلق: 203 مورد در هر 1000 نفر با دارونما در مقابل 136 مورد در هر 1000 نفر (77 تا 240)؛ شواهد با قطعیت پائین). EpAb احتمالا تاثیری بر بهبودی وضعیت بالینی در روز 28 بر جای می‌گذارد (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.17؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای را شناسایی نکردیم که پیامدهای کیفیت زندگی را گزارش کند، بنابراین نمی‌دانیم که EpAb بر کیفیت زندگی تاثیری دارد یا خیر.
مضرات آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال گرفته شده از حیوان
EpAb شاید تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر تعداد عوارض جانبی با هر درجه‌ای تا روز 28 داشته باشد (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.31؛ شواهد با قطعیت پائین). میزان بروز عوارض جانبی با شدت درجه 3 تا 4 گزارش نشدند. افراد دریافت‌کننده EpAb ممکن است کمتر دچار عوارض جانبی جدی نسبت به بیماران درمان‌شده با دارونما شوند (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.38 تا 1.19؛ شواهد با قطعیت پائین).
هم‌چنین نتایج بیشتری را در مورد مزایا و مضرات دیگر دوزهای آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال گرفته شده از حیوان شناسایی کردیم، که در جدول خلاصه یافته‌ها گنجانده نشدند، اما در جداول دیگر خلاصه شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.