پیام‌های کلیدی
• آنتی‌بیوتیک آزیترومایسین درمان موثر و اثربخشی برای COVID-19 نیست.
• ما نمی‌دانیم که آنتی‌بیوتیک‌های دیگر به جز آزیترومایسین درمان‌های موثری برای COVID-19 هستند یا خیر، زیرا تحقیقات کافی در این زمینه انجام نشده است.
• ما 19 مطالعه در حال انجام را یافتیم که در حال بررسی تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها برای COVID-19 هستند. اگر نتایج آنها نتیجه‌گیری‌های ما را تغییر دهند، این مرور را به‌روز خواهیم کرد.
آنتی‌بیوتیک‌ها چه هستند؟
آنتی‌بیوتیک‌ها داروهایی ارزان‌قیمت و متداول هستند که برای درمان عفونت‌های باکتریایی مورد استفاده قرار می‌گیرند. با این حال، مطالعات آزمایشگاهی اخیر نشان دادند که برخی از آنتی‌بیوتیک‌ها تولید مثل بعضی ویروس‌ها را، از جمله SARS-CoV-2، ویروسی که باعث ابتلا به COVID-19 می‌شود، آهسته می‌کند. در تست‌های آزمایشگاهی، یک آنتی‌بیوتیک، آزیترومایسین، فعالیت ویروسی و التهاب را کاهش داد، و بنابراین به عنوان یک درمان بالقوه برای COVID-19 مورد مطالعه قرار گرفته است. پیش از تجویز آنتی‌بیوتیک در مدیریت درمانی COVID-19، به شواهد خوبی در این زمینه نیاز داریم زیرا استفاده بیش از حد یا استفاده نامناسب از آنتی‌بیوتیک‌ها می‌تواند منجر به بروز «مقاومت ضد-میکروبی» شود، که ارگانیسم‌های ایجاد کننده عفونت تغییر می‌کنند، به طوری که آنتی‌بیوتیک‌ها کارآیی خود را از دست می‌دهند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها منجر به کاهش مرگ‌ومیر، شدت بیماری، و طول دوره ابتلا به عفونت در افراد مبتلا به COVID-19 می‌شود یا خیر، آیا بر کیفیت زندگی بیمار تاثیر می‌گذارد یا باعث بروز عوارض ناخواسته‌ای خواهد شد یا خیر. مطالعاتی را وارد کردیم که آنتی‌بیوتیک‌ها را با دارونما (placebo) (درمان ساختگی)، عدم درمان، مراقبت معمول، آنتی‌بیوتیک‌های دیگر، یا درمان‌هایی که برای COVID-19 تا حدودی موثر شناخته شده‌اند، مانند رمدسیویر (remdesivir) یا دگزامتازون (dexamethasone)، مقایسه کردند. درمان‌هایی را که می‌دانیم برای COVID-19 اثربخش نیستند، مانند هیدروکسی‌کلروکین (hydroxychloroquine)، یا داروهایی که تاثیر ناشناخته‌ای بر این بیماری بر جای می‌گذارند، حذف کردیم.
اثرات آنتی‌بیوتیک‌ها را بر افراد مبتلا به COVID-19 از نظر موارد زیر ارزیابی کردیم:
• تعداد افرادی که فوت می‌کنند؛
• نشانه‌های COVID-19 در بیماران بهتر می‌شوند یا بدتر؛
• تاثیرات ناخواسته؛
• مشکلات ریتم قلب؛
• کیفیت زندگی.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال یافتن مطالعاتی بودیم که آنتی‌بیوتیک‌ها را برای درمان افراد مبتلا به COVID-19 در بیمارستان یا به صورت سرپایی بررسی کردند.
نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس معیارهای رایجی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 11 مطالعه را با 11,281 بیمار یافتیم که تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها را در درمان COVID-19 مورد بررسی قرار دادند. همه 11 مطالعه آزیترومایسین (azithromycin) را ارزیابی کردند. نه مطالعه (10,807 نفر) به مقایسه آزیترومایسین با عدم درمان، دارونما یا فقط مراقبت معمول پرداختند. دو مطالعه آزیترومایسین را با آنتی‌بیوتیک دیگر مقایسه کردند: لینکومایسین (lincomycin) (1 مطالعه، 24 نفر) و کلاریترومایسین (clarithromycin) (1 مطالعه، 450 نفر)، با این حال، داده‌هایی را که می‌توانستیم در این مرور استفاده کنیم گزارش نکردند، بنابراین نتایج به دست آمده فقط در مورد آزیترومایسین صدق می‌کنند.
هفت مطالعه شامل افراد مبتلا به COVID-19 متوسط تا شدید بستری در بیمارستان و چهار مطالعه شامل بیماران سرپایی مبتلا به COVID-19 خفیف بودند. در این مطالعات از دوزهای مختلف آزیترومایسین و دوره‌های مختلف درمان استفاده شد.
19 مطالعه در حال انجام را یافتیم. ما 15 مطالعه تکمیل شده را طبقه‌بندی نکرده‌ایم زیرا منتظر دریافت اطلاعات بیشتر از سوی نویسندگان آنها هستیم، یا اینکه هنوز منتشر نشده‌اند.
نتایج اصلی
بیماران بستری در بیمارستان و مبتلا به COVID-19 متوسط تا شدید
آزیترومایسین در مقایسه با دریافت فقط مراقبت معمول، منجر به مرگ‌ومیر بیشتر یا کمتر بیماران در 28 روز پس از درمان نمی‌شود (4 مطالعه، 8600 نفر).
آزیترومایسین در مقایسه با مراقبت معمول به‌تنهایی یا دارونما، احتمالا تغییری را در موارد زیر ایجاد نمی‌کند:
• وخامت وضعیت بالینی بیمار (1 مطالعه، 7311 نفر) یا
• بهبود وضعیت بیماران (3 مطالعه، 8172 نفر)؛
• افزایش یا کاهش عوارض جانبی جدی (4 مطالعه، 794 نفر)، و مشکلات ریتم قلب (4 مطالعه، 7865 نفر).
آزیترومایسین در مقایسه با مراقبت معمول به‌تنهایی ممکن است عوارض جانبی غیر-جدی را اندکی افزایش دهد (3 مطالعه، 355 نفر).
هیچ‌یک از مطالعات، اطلاعاتی را پیرامون کیفیت زندگی بیماران گزارش نکردند.
بیماران سرپایی مبتلا به COVID-19 خفیف
آزیترومایسین در مقایسه با مراقبت معمول به‌تنهایی یا دارونما ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بر پیامدهای زیر بر جای بگذارد:
• افرادی که در 28 روز پس از درمان فوت می‌کنند (3 مطالعه، 876 نفر)؛
• اینکه وضعیت بیماری افراد در 28 روز پس از درمان بدتر می‌شود یا خیر (3 مطالعه، 876 نفر) یا
• اینکه نشانه‌های COVID-19 در بیماران طی 14 روز پس از درمان بهبود می‌یابند یا خیر (1 مطالعه، 138 نفر).
ما نمی‌دانیم که آزیترومایسین در مقایسه با مراقبت معمول به‌تنهایی یا دارونما بروز عوارض ناخواسته جدی را افزایش می‌دهد یا کاهش (2 مطالعه، 454 شرکت‌کننده).
هیچ مطالعه‌ای عوارض جانبی غیر-جدی، مشکلات ریتم قلب، یا کیفیت زندگی بیماران را گزارش نکرد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما به شواهد مربوط به تجویز آزیترومایسین برای بیماران بستری مبتلا به COVID-19 بسیار مطمئن هستیم. با این حال، به شواهد مربوط به تجویز آزیترومایسین در بیماران سرپایی اطمینان چندانی نداریم، عمدتا به این دلیل که مطالعات اندکی وجود داشتند که با نقص‌هایی نیز دست‌وپنجه نرم می‌کردند، بنابراین نتوانستیم به نتایج قابل اعتمادی دست یابیم. شواهد مربوط به فقط یک آنتی‌بیوتیک، آزیترومایسین، را پیدا کردیم، به همین دلیل از اثرات دیگر آنتی‌بیوتیک‌ها در درمان COVID-19 اطلاعی نداریم. به جست‌وجوی مطالعات جدید برای پر کردن این شکاف موجود در شواهد ادامه خواهیم داد. شواهد ما نشان نمی‌دهد که آزیترومایسین یک درمان موثر برای COVID-19 است، به ویژه با توجه به بروز خطر مقاومت ضد-میکروبی. آزیترومایسین یا هر آنتی‌بیوتیک دیگری نباید خارج از چارچوب مطالعاتی با طراحی خوب برای درمان COVID-19 استفاده شوند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 14 جون 2021 به‌روز است.
ما مطمئن هستیم که خطر مرگ‌ومیر بیماران بستری مبتلا به COVID-19 با درمان با آزیترومایسین پس از 28 روز کاهش نمی‌یابد. علاوه بر این، بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط، بیماران بستری مبتلا به بیماری متوسط و شدید احتمالا از تجویز آزیترومایسین که به عنوان درمان بالقوه ضد-ویروسی و ضد-التهابی برای COVID-19 استفاده می‌شود، منفعتی از نظر بدتر شدن یا بهتر شدن وضعیت بالینی خود نمی‌برند. در حال حاضر شواهدی با قطعیت پائین وجود دارد که تجویز آزیترومایسین ممکن است تاثیر مفیدی برای بیماران غیر-بستری مبتلا به COVID-19 نداشته باشد. هیچ شواهدی از RCTها برای دیگر آنتی‌بیوتیک‌ها به عنوان درمان ضد-ویروسی و ضد-التهابی COVID-19 موجود نیست.
با اعمال رویکرد پویا (living approach) برای این مرور، جست‌وجوی خود را مرتبا به‌روز کرده و کارآزمایی‌های واجد شرایط را برای پر کردن این شکاف موجود در شواهد وارد خواهیم کرد. با این حال، در رابطه با شواهد مربوط به آزیترومایسین و در زمینه مقاومت ضد-میکروبی، آنتی‌بیوتیک‌ها نباید برای درمان COVID-19 خارج از چارچوب RCTهایی با طراحی خوب و مناسب تجویز شوند.
تاثیر آنتی‌بیوتیک‌ها با خواص ضد-ویروسی و ضد-التهابی بالقوه‌ای که دارند، به عنوان درمانی برای COVID-19 در کارآزمایی‌های بالینی در حال بررسی است. آنتی‌بیوتیک‌ها به قصد درمان (intention-to-treat) بیماری ویروسی تجویز می‌شوند و نه برای درمان عفونت‌های باکتریایی هم‌زمان در افراد مبتلا به COVID-19. داشتن درک کاملی از شواهد موجود پیرامون اثربخشی و بی‌خطری تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها به عنوان درمان‌های ضد-ویروسی در مدیریت COVID-19 بر پایه نتایج به دست آمده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) الزامی است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با یکدیگر، عدم درمان، استاندارد مراقبت به‌تنهایی، دارونما (placebo)، یا هرگونه مداخله فعال دیگر با اثربخشی اثبات شده در درمان بیماران سرپایی و بستری مبتلا به COVID-19.
به منظور شناسایی مطالعات کامل شده و در حال انجام، پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 کاکرین (شامل MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ WHO ICTRP؛ medRxiv؛ CENTRAL)، Web of Science، و منابع علمی جهانی COVID-19 در WHO را با محوریت بیماری کروناویروس تا 14 جون 2021 جست‌وجو کردیم.
RCTهایی وارد شدند که به مقایسه آنتی‌بیوتیک‌ها با یکدیگر، عدم درمان، استاندارد مراقبت به‌تنهایی، دارونما، یا هر نوع مداخله اثبات شده دیگری، در درمان بیماران مبتلا به COVID-19 تایید شده، صرف‌نظر از شدت بیماری، انجام شده در کلینیک‌های سرپایی یا به صورت بستری در بیمارستان، پرداختند.
مداخلات هم‌زمان می‌بایست در هر دو بازوی مطالعه یکسان می‌بودند. مطالعاتی که به مقایسه آنتی‌بیوتیک‌ها در برابر سایر مداخلات دارویی بدون اثربخشی اثبات شده پرداختند، حذف شدند.
با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین (ROB 2) برای RCTها، به ارزیابی خطر سوگیری پیامدهای اولیه پرداختیم. از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای رتبه‌بندی قطعیت شواهد مربوط به پیامدهای اولیه زیر استفاده کردیم: 1. درمان بیماران بستری مبتلا به COVID-19 با شدت متوسط تا شدید: مورتالیتی، رو به وخامت گذاشتن وضعیت بالینی بیمار که به صورت نیاز جدید برای لوله‌گذاری یا مرگ وی تعریف شد، بهبود بالینی بیمار که به صورت زنده بودن وی در زمان ترخیص تعریف شد، کیفیت زندگی، عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی، و آریتمی‌های قلبی؛ 2. درمان بیماران سرپایی مبتلا به COVID-19 بدون علامت یا با شدت خفیف: مورتالیتی، بدتر شدن وضعیت بالینی که به صورت بستری در بیمارستان یا مرگ بیمار تعریف شد، بهبود وضعیت بالینی بیمار که به صورت برطرف شدن نشانه‌های بیماری تعریف شد، کیفیت زندگی، عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی، و آریتمی‌های قلبی.
ما 11 مطالعه را با حضور 11,281 شرکت‌کننده با میانگین سنی 54 سال وارد کردیم که به بررسی آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با دارونما، استاندارد مراقبت به‌تنهایی یا نوع دیگری از آنتی‌بیوتیک پرداختند. هیچ مطالعه‌ای برای مقایسه آنتی‌بیوتیک‌ها با مداخله‌ای که اثربخشی اثبات شده‌ای داشته باشد، یافت نشد. همه مطالعات آزیترومایسین (azithromycin) را مورد بررسی قرار دادند، دو مطالعه آنتی‌بیوتیک‌های دیگر را با آزیترومایسین مقایسه کردند. هفت مطالعه بیماران بستری مبتلا به COVID-19 متوسط تا شدید و چهار مورد COVID-19 خفیف را در کلینیک‌های سرپایی ارزیابی کردند. هشت مطالعه دارای طراحی برچسب-باز (open-label) بودند، دو مورد با کنترل دارونما کورسازی شدند، و دیگری گزارشی را در این مورد ارائه نکرد. ما 19 مطالعه در حال انجام و 15 مطالعه در انتظار طبقه‌بندی را شناسایی کردیم که منتظر انتشار نتایج یا روشن شدن تناقض‌ها در آنها بودند.
از 30 نتیجه مطالعه که توسط مطالعات وارد شده به ارزیابی پیامدهای اولیه کمک کردند، 17 مورد با خطر پائین سوگیری و 13 مورد با نگرانی‌هایی از وجود سوگیری ارزیابی شدند. فقط مطالعاتی که آزیترومایسین را بررسی کردند، داده‌های واجد شرایط را برای پیامدهای اولیه اولویت‌بندی شده این مرور گزارش کردند. دوزهای آزیترومایسین و طول مدت درمان با آن بین مطالعات وارد شده متفاوت بودند.
تجویز آزیترومایسین در درمان COVID-19 در مقایسه با دارونما یا استاندارد مراقبت به‌تنهایی در بیماران بستری
ما بسیار مطمئن هستیم که آزیترومایسین در مقایسه با استاندارد مراقبت به‌تنهایی، تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی در روز 28 دارد (خطر نسبی (RR): 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.90 تا 1.06؛ 8600 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بالا). آزیترومایسین در مقایسه با دارونما یا استاندارد مراقبت به‌تنهایی، احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر وخامت وضعیت بالینی یا مرگ‌ومیر بیمار در روز 28 (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.03؛ 7311 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط)، بر بهبود بالینی وضعیت بیمار در روز 28 (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.11؛ 8172 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه، شواهد با قطعیت متوسط)، بر بروز عوارض جانبی جدی در طول دوره مطالعه (RR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.40؛ 794 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و بر آریتمی‌های قلبی در طول دوره مطالعه (0.92 :RR؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.15؛ 7865 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط) خواهد گذاشت. این دارو در مقایسه با استاندارد مراقبت به‌تنهایی، ممکن است وقوع هرگونه عوارض جانبی را در طول دوره مطالعه اندکی افزایش دهد (RR: 1.20؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.57؛ 355 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای کیفیت زندگی بیمار را تا 28 روز گزارش نکرد.
تجویز آزیترومایسین در درمان COVID-19 در مقایسه با دارونما یا استاندارد مراقبت به‌تنهایی در بیماران سرپایی
آزیترومایسین در مقایسه با دارونما یا استاندارد مراقبت به‌تنهایی، تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی در روز 28 (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.06 تا 15.69؛ 876 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)، بر بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر بیمار طی 28 روز (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.56؛ 876 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)، و بر برطرف شدن نشانه‌ها در روز 14 (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.12؛ 138 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین) خواهد داشت. ما مطمئن نیستیم که آزیترومایسین در مقایسه با دارونما یا استاندارد مراقبت به‌تنهایی، عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهد یا کاهش (0 شرکت‌کننده دچار عوارض جانبی جدی شدند؛ 454 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ مطالعه‌ای در مورد عوارض جانبی، آریتمی‌های قلبی در طول دوره مطالعه یا کیفیت زندگی تا 28 روز گزارشی را ارائه نداد.
تجویز آزیترومایسین در درمان COVID-19 در مقایسه با سایر آنتی‌بیوتیک‌ها در بیماران بستری و سرپایی
یک مطالعه آزیترومایسین را با لینکومایسین (lincomycin) در بیماران بستری مقایسه کرد، اما به هیچ پیامد اولیه‌ای اشاره‌ای نداشت.
مطالعه دیگر به مقایسه آزیترومایسین و کلاریترومایسین (clarithromycin) در بیماران سرپایی پرداخت، اما هیچ پیامد مرتبطی را برای این مرور گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.