پیام‌های کلیدی
• کورتیکواستروئیدهای (داروهای ضد-التهابی) خوراکی یا تزریقی (سیستمیک)، برای درمان بیماری کروناویروس 2019 (کووید-19) ارزیابی می‌شوند.
• کورتیکواستروئیدها در کاهش اندک مورتالیتی موثر هستند.
• ما نمی‌دانیم چه نوع یا دوز خاصی از کورتیکواستروئید بیشترین اثربخشی را دارد.
• هیچ داده‌ای برای افراد غیر-بستری در بیمارستان وجود ندارد.
• ما 42 مطالعه در حال انجام و 23 مطالعه تکمیل شده را یافتیم که فاقد نتایج منتشر شده یا اطلاعات مرتبط با طراحی مطالعه بودند، بنابراین یافته‌های ما ممکن است در آینده تغییر کنند.
کورتیکواستروئیدها چه هستند؟
کورتیکواستروئیدها داروهای ضد-التهابی هستند که قرمزی و تورم ناشی از صدمه (مثلا آسیب، تحریک) به بدن را کاهش می‌دهند. آنها هم‌چنین فعالیت سیستم ایمنی بدن را، که از بدن در برابر بیماری‌ها و عفونت‌ها دفاع می‌کند، کاهش می‌دهند. کورتیکواستروئیدها برای درمان انواع بیماری‌ها، مانند آسم، اگزما، درد مفاصل، و آرتریت روماتوئید تجویز می‌شوند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به صورت خوراکی یا تزریقی برای درمان مشکلات در هر نقطه‌ای از بدن مصرف می‌شوند. مصرف کوتاه-مدت دوزهای بالا می‌تواند خطر بروز عفونت‌های بیشتر (از جمله عفونت‌های قارچی) و هم‌چنین قند خون و فشار خون بالا را افزایش دهد. علاوه بر این، می‌تواند باعث ادم در بدن و عوارض جانبی روان‌پزشکی مانند سایکوز استروئیدی و هذیان (دلریوم) شود.
چرا کورتیکواستروئیدها درمان‌های احتمالی برای کووید-19 هستند؟
کووید-19 ریه‌ها و مجاری تنفسی را تحت تاثیر قرار می‌دهد. همانطور که سیستم ایمنی بدن با ویروس مبارزه می‌کند، ریه‌ها و مجاری تنفسی آسیب دیده و ملتهب می‌شوند و باعث مشکلات تنفسی شده، و مانع از انتقال اکسیژن به دیگر اندام‌های حیاتی می‌شوند. سیستم ایمنی برخی بیماران در برابر ویروس مهاجم بیش از حد واکنش نشان داده و باعث التهاب بیشتر و آسیب بافتی در کل بدن می‌شود؛ کورتیکواستروئیدها ممکن است به کنترل این پاسخ کمک کنند.
ما می‌خواستیم بدانیم که:
• آیا و در چه دوزهایی، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک درمان موثری برای افراد مبتلا به کووید-19 به حساب می‌آیند یا خیر؛
• عوارض ناخواسته‌ای بر جای می‌گذارند یا خیر؛ و
• با توجه به جنبه‌های مرتبط با برابری در درمان (مانند سن، جنس، قومیت، درآمد بر اساس کشور)، مزایا و مضرات درمان متفاوت است یا خیر.
ما علاقه‌مند بودیم که بدانیم:
• مرگ‌ومیر به هر علتی تا 30 و 120 روز پس از آغاز درمان؛
• آیا افراد پس از درمان بهتر شدند یا بدتر؛
• عوارض ناخواسته، مثلا عفونت‌های اکتسابی از بیمارستان، ایجاد می‌کنند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال مطالعاتی بودیم که تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را برای افراد مبتلا به کووید-19 بررسی کردند. افراد می‌توانستند از هر سن، جنس، یا قومیتی باشند.
مطالعات می‌توانستند کورتیکواستروئیدها را با موارد زیر مقایسه کرده باشند:
• به‌علاوه مراقبت‌های معمول در مقابل مراقبت‌های معمول با یا بدون دارونما (placebo) (داروی ساختگی)؛
• در مقابل نوع دیگری از کورتیکواستروئید؛
• در مقابل داروهای مختلف؛
• در دوزهای مختلف؛
• آغاز زودهنگام در مقابل دیرهنگام درمان.
نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 16 مطالعه را با 9549 نفر پیدا کردیم. حدود 4532 نفر کورتیکواستروئیدها را، عمدتا دگزامتازون (3766 نفر)، دریافت کردند. این مطالعات شامل شرکت‌کنندگانی بودند که بیشتر از 50 سال سن داشتند، مرد بودند، و در کشورهایی با درآمد بالا ساکن بودند.
هم‌چنین 42 مطالعه در حال انجام و 23 مطالعه تکمیل شده فاقد نتایج منتشر شده یا اطلاعات مرتبط با طراحی مطالعه را یافتیم.
نتایج اصلی
یازده مطالعه تجویز کورتیکواستروئیدها را همزمان با ارائه مراقبت‌های معمول با دریافت مراقبت‌های معمول با یا بدون تجویز دارونما مقایسه کردند. فقط یک مطالعه دو کورتیکواستروئید را با هم مقایسه کرد. چهار مطالعه دوزهای متفاوت کورتیکواستروئیدی را به نام دگزامتازون مقایسه کردند. مطالعات فقط شامل افراد مبتلا به کووید-19 تائید شده یا مشکوک به ابتلا به این بیماری و بستری در بیمارستان بودند. هیچ مطالعه‌ای روی افراد غیر-بستری یا زمان‌بندی متفاوت درمان انجام نشد.
کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به همراه مراقبت‌های معمول در مقایسه با مراقبت‌های معمول با یا بدون دارونما:
• احتمالا تعداد مرگ‌ومیرهای ناشی از هر علتی را تا 30 روز پس از درمان اندکی کاهش می‌دهند؛
• ممکن است احتمال زنده ماندن بیمار تا زمان ترخیص از بیمارستان را اندکی افزایش داده و خطر نیاز به حمایت تنفسی یا مرگ را اندکی کاهش دهد.
• ما نمی‌دانیم که کورتیکواستروئیدها تعداد مرگ‌ومیرها به هر علتی را تا 120 روز پس از درمان، هر گونه عوارض ناخواسته، یا عفونت‌هایی را که در بیمارستان ایجاد می‌شوند، افزایش می‌دهند یا کاهش.
متیل‌پردنیزولون در مقابل دگزامتازون:
شواهد برای تعداد موارد مرگ‌ومیر تا 30 روز بسیار نامطمئن است (فقط یک مطالعه کوچک پیدا شد).
دگزامتازون با دوز بالا (12 میلی‌گرم یا بالاتر) در مقابل دگزامتازون با دوز پائین (6 تا 8 میلی‌گرم)
دگزامتازون با دوز بالا:
• ممکن است تعداد موارد مرگ‌ومیر به هر دلیلی را تا 30 روز پس از درمان کاهش دهد؛
• ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در احتمال زنده ماندن بیمار تا زمان ترخیص از بیمارستان ایجاد کند؛
• ما نمی‌دانیم که دگزامتازون با دوز بالا باعث افزایش یا کاهش تعداد موارد مرگ‌ومیر به هر علتی تا 120 روز پس از درمان، هر گونه عوارض ناخواسته، یا عفونت‌های اکتسابی در بیمارستان می‌شود.
آنالیزهای زیر-گروه مرتبط با برابری در درمان
جنبه‌های مرتبط با برابری در درمان را بررسی کردیم: قومیت (سیاه‌پوست، آسیایی‌تبار یا دیگر موارد در مقابل سفیدپوستان در مقابل ناشناخته) و محل سکونت (کشورهایی با درآمد بالا در مقابل کشورهایی با درآمد پائین و متوسط). برای اکثر زیر-گروه‌ها، به جز سن و قومیت، هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت شناسایی نشد. برای مرگ‌ومیر به هر علتی تا 30 روز، به نظر می‌رسد شرکت‌کنندگان کمتر از 70 سال در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که 70 سال و بالاتر بودند، از مصرف کورتیکواستروئیدها سود می‌برند. علاوه بر این، تعداد معدودی از شرکت‌کنندگان سیاه‌پوست، آسیایی‌تبار یا اقلیت قومیتی تاثیر تخمینی بیشتری نسبت به بسیاری از شرکت‌کنندگان سفیدپوست داشتند، اما این نتایج زیر-گروه نیاز به تفسیر محتاطانه دارند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اطمینان متوسطی به شواهد موجود در مورد تاثیر کورتیکواستروئیدها بر مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی تا 30 روز پس از درمان داریم. با این حال، اعتماد ما به شواهد دیگر در سطح پائین تا بسیار پائین قرار دارد، زیرا در مطالعات از قوی‌ترین روش‌های انجام استفاده نشده، و نحوه ثبت و گزارش‌دهی نتایج در مطالعات مختلف متفاوت بود.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور، مطالعه قبلی ما را به‌روز می‌کند. شواهد تا 6 ژانویه 2022 به‌روز است.
کورتیکواستروئیدهای سیستمیک احتمالا مورتالیتی به هر علتی را تا 30 روز در افرادی که به دلیل ابتلا به کووید-19 علامت‌دار در بیمارستان بستری شدند، اندکی کاهش می‌دهند، در حالی که شواهد در مورد تاثیر آن بر مورتالیتی به هر علتی تا 120 روز بسیار نامشخص است. این مداخله برای افراد جوان‌تر (کمتر از 70 سال)، هم‌چنین برای سیاه‌پوستان، آسیایی‌تبارها، یا افراد یک گروه قومیتی اقلیت مزیت بالقوه‌ای داشت؛ آنالیزهای بیشتر زیر-گروه هیچ تاثیر مرتبطی را نشان نداد. شواهد مرتبط با موثرترین نوع، دوز، یا زمان مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نامطمئن باقی می‌مانند. در حال حاضر، هیچ شواهدی برای بیماری بدون نشانه یا بیماری خفیف (شرکت‌کنندگان غیر-بستری در بیمارستان) وجود ندارد. با توجه به قطعیت پائین یا بسیار پائین شواهد فعلی، نمی‌توانیم بی‌خطری (safety) این مداخله را به اندازه کافی ارزیابی کنیم تا اثرات مضر درمان را رد کنیم، بنابراین نیاز فوری به داده‌های بی‌خطری مداخله و با کیفیت خوب وجود دارد. به دلیل ماهیت اکتشافی، دقت پائین و داده‌های از دست رفته، یافته‌های آنالیزهای زیر-گروه مرتبط با برابری در درمان باید با احتیاط تفسیر شوند.
ما 42 مطالعه در حال انجام و 23 مطالعه تکمیل شده فاقد نتایج منتشر شده یا اطلاعات مرتبط با طراحی مطالعه را شناسایی کردیم، که نشان می‌دهد ممکن است در آینده تغییرات احتمالی در برآوردهای تاثیر و قطعیت شواهد ایجاد شوند.
کورتیکواستروئیدهای سیستمیک برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 تجویز می‌شوند زیرا با التهاب شدید مقابله می‌کنند. ترکیب شواهد موجود نشان می‌دهد که این درمان مزیت اندکی بر مورتالیتی بیماران دارد. با این وجود، عواملی مانند اندازه تاثیر درمان (size of effect)، رژیم درمانی مطلوب، و انتخاب بیمارانی که احتمالا بیشترین منفعت را از مصرف آنها می‌برند، مواردی هستند که باید ارزیابی شوند.
ارزیابی اینکه آیا و با چه دوزی، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در درمان افراد مبتلا به کووید-19 موثر و بی‌خطر هستند، بررسی جنبه‌های مربوط به برابری (equity) در درمان در آنالیزهای زیر-گروه، و به‌روز ماندن با مجموعه شواهد در حال تکمیل با استفاده از رویکرد یک مرور سیستماتیک پویا.
برای شناسایی مطالعات کامل شده و در حال انجام، پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 کاکرین (شامل PubMed؛ Embase؛ CENTRAL؛ ClinicalTrials.gov؛ WHO ICTRP؛ و medRxiv)، Web of Science (Science Citation Index و Emerging Citation Index)، و منابع علمی WHO COVID-19 Global را با محوریت بیماری کروناویروس تا 6 ژانویه 2022 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به ارزیابی تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک برای مبتلایان به کووید-19 پرداختند.
هر نوع یا دوزی را از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و مقایسه‌های زیر را وارد کردیم: کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به همراه دریافت مراقبت استاندارد در مقابل مراقبت استاندارد، انواع مختلف، دوزها و زمان‌بندی تجویز کورتیکواستروئیدها (زودهنگام یا با تاخیر).
مقایسه کورتیکواستروئیدها را در ترکیب با دیگر مواد فعال در مقابل مراقبت استاندارد، کورتیکواستروئیدهای موضعی یا استنشاقی، و تجویز کورتیکواستروئیدها را برای درمان long-COVID حذف کردیم.
متدولوژی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم. به منظور ارزیابی خطر سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، از ابزار «خطر سوگیری» 2 کاکرین برای RCTها استفاده کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای پیامدهای زیر رتبه‌بندی کردیم: مورتالیتی به هر علتی تا 30 و 120 روز، زنده ماندن تا زمان ترخیص از بیمارستان (بهبود وضعیت بالینی)، نیاز جدید به استفاده از ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی (بدتر شدن وضعیت بالینی)، عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی، عفونت‌های اکتسابی از بیمارستان، و عفونت‌های تهاجمی قارچی.
تعداد 16 RCT را با حضور 9549 شرکت‌کننده وارد کردیم، که 8271 نفر (87%) از کشورهایی با درآمد بالا بودند. در مجموع 4532 شرکت‌کننده به‌طور تصادفی به بازوهای کورتیکواستروئید اختصاص یافته و اکثریت آنها دگزامتازون دریافت کردند (n = 3766). این مطالعات شامل شرکت‌کنندگانی بودند که بیشتر از 50 سال سن داشته و مرد بودند. هم‌چنین 42 مطالعه در حال انجام و 23 مطالعه تکمیل شده فاقد نتایج منتشر شده یا اطلاعات مرتبط با طراحی مطالعه را شناسایی کردیم.
افراد بستری با تشخیص تائید شده یا مشکوک به ابتلا به کووید-19 علامت‌دار
کورتیکواستروئیدهای سیستمیک همراه با مراقبت‌های استاندارد در مقابل مراقبت استاندارد به‌علاوه/منهای دارونما (placebo)
تعداد 11 RCT (8019 شرکت‌کننده) را وارد کردیم، یکی از آنها هیچ یک از پیامدهای از پیش تعیین شده ما را گزارش نکرد و بنابراین آنالیزها شامل داده‌های پیامد حاصل از 10 مطالعه بودند.
کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به‌علاوه مراقبت استاندارد در مقایسه با مراقبت استاندارد احتمالا مورتالیتی به هر علتی (تا 30 روز) را اندکی کاهش می‌دهند (خطر نسبی (RR): 0.90؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.84 تا 0.97؛ 7898 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق تخمینی (estimated absolute effect): 274 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 نفری که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت نمی‌کنند در مقایسه با 246 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 نفری که مداخله را دریافت می‌کنند (95% CI؛ 230 تا 265 در هر 1000 نفر)؛ شواهد با قطعیت متوسط).
شواهد در مورد تاثیر مداخله بر مورتالیتی به هر علتی (تا 120 روز) بسیار نامطمئن است (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.23 تا 2.34؛ 485 شرکت‌کننده). ممکن است احتمال بهبود وضعیت بالینی (زنده ماندن تا زمان ترخیص در روز 28) اندکی افزایش یابد (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 1.03 تا 1.11؛ 6786 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) در حالی که خطر بدتر شدن وضعیت بالینی (نیاز جدید به دریافت ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی یا مرگ) اندکی کاهش یابد (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.01؛ 5586 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
به دلیل وجود شواهدی با قطعیت بسیار پائین (خطر بالای سوگیری (bias)، تعاریف ناهمگن و گزارش‌دهی کم)، هر گونه آنالیزی را فراتر از ارائه آمار توصیفی برای عوارض جانبی جدی (دو RCT؛ 678 شرکت‌کننده)، عوارض جانبی (سه RCT؛ 447 شرکت‌کننده)، عفونت‌های اکتسابی از بیمارستان (چهار RCT؛ 598 شرکت‌کننده)، و عفونت‌های قارچی تهاجمی (یک مطالعه، 64 شرکت‌کننده)، انجام ندادیم.
انواع، دوزها یا زمان‌بندی‌های مختلف تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک
یک RCT (86 شرکت‌کننده) را شناسایی کردیم که متیل‌پردنیزولون را با دگزامتازون مقایسه کرد، بنابراین شواهد در مورد تاثیر متیل‌پردنیزولون بر مورتالیتی به هر علتی (تا 30 روز) بسیار نامشخص است (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.24 تا 1.07؛ 86 شرکت‌کننده). هیچ یک از دیگر پیامدهای مورد نظر این مرور در این مطالعه گزارش نشدند.
چهار RCT (1383 شرکت‌کننده) را وارد کردیم که دگزامتازون با دوز بالا (12 میلی‌گرم یا بالاتر) را با دگزامتازون با دوز پائین (6 تا 8 میلی‌گرم) مقایسه کردند.
دگزامتازون با دوز بالا در مقایسه با دگزامتازون با دوز پائین ممکن است مورتالیتی به هر علتی (تا 30 روز) را کاهش دهد (RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.04؛ 1269 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، اما شواهد در مورد تاثیر دگزامتازون با دوز بالا بر مورتالیتی به هر علتی (تا 120 روز) بسیار نامطمئن بوده (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.08؛ 1383 شرکت‌کننده) و ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بهبود وضعیت بالینی بیمار داشته باشد (زنده ماندن تا زمان ترخیص در 28 روز) (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.09؛ 200 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). مطالعات داده‌هایی را در مورد بدتر شدن وضعیت بالینی (نیاز جدید به ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی یا مرگ‌ومیر) گزارش نکردند.
به دلیل وجود شواهدی با قطعیت بسیار پائین، آنالیزهایی را فراتر از ارائه آمار توصیفی برای عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی، عفونت‌های اکتسابی از بیمارستان، و عفونت‌های قارچی مهاجم انجام ندادیم.
ما نتوانستیم مطالعاتی را برای مقایسه زمان‌بندی‌های مختلف مصرف و مقایسه کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در مقابل دیگر مواد فعال پیدا کنیم.
آنالیزهای زیر-گروه مرتبط با برابری در درمان
آنالیزهای زیر-گروه زیر را برای بررسی عوامل مرتبط با برابری در درمان انجام دادیم: جنس، سن (< 70 سال؛ ≥ 70 سال)، قومیت (سیاه‌پوست، آسیایی‌تبار یا دیگر موارد در مقابل سفیدپوستان در مقابل ناشناخته) و محل سکونت (کشورهای با سطح درآمد پائین و متوسط). به جز سن و قومیت، هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت شناسایی نشد. برای مورتالیتی به هر علتی تا 30 روز، به نظر می‌رسید که شرکت‌کنندگان کمتر از 70 سال در مقایسه با افراد 70 سال و بالاتر از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک بهره‌مند شوند. تعداد معدودی از شرکت‌کنندگان از گروه قومیتی سیاه‌پوست، آسیایی‌تبار یا دیگر اقلیت‌ها، تاثیر تخمینی بیشتری را نسبت به بسیاری از شرکت‌کنندگان سفیدپوست نشان دادند.
بیماران سرپایی مبتلا به بیماری بدون علامت یا بیماری خفیف
هیچ مطالعه‌ای در جمعیت مبتلا به عفونت بدون علامت یا بیماری خفیف منتشر نشده است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.