آیا رمدسیویر (یک داروی ضد ویروسی) درمان موثری برای کووید-19 است؟
پیام‌های کلیدی
• برای بزرگسالان مبتلا به کووید-19 بستری در بیمارستان، رمدسیویر (remdesivir) در مقایسه با دارونما (placebo) (درمان ساختگی) یا مراقبت استاندارد، احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مرگ‌ومیر به هر علتی تا 150 روز پس از درمان دارد.
• رمدسیویر احتمالا شانس بهبودی و ترخیص بیماران بستری در بیمارستان را اندکی افزایش می‌دهد. هم‌چنین ممکن است خطر بدتر شدن وضعیت بالینی (نیاز به دریافت ونتیلاسیون تهاجمی از طریق لوله تنفسی یا مرگ بیمار) را کاهش دهد.
• معمولا بیمارانی که نشانه‌های خفیفی داشته و در بیمارستان بستری نمی‌شوند، احتمال کمتری برای فوت دارند. رمدسیویر احتمالا خطر بدتر شدن و بستری شدن در بیمارستان را کاهش می‌دهد، اما نمی‌توانیم بگوییم که بر روند بهبودی (مثلا تسکین نشانه‌های بیماری) تاثیری می‌گذارد یا خیر.
• مطالعات آتی باید تاثیر رمدسیویر را بر سیر بیماری کووید-19 در زیرگروه‌های مختلف (مثلا افراد بیمار با شدت کمتر یا شدیدتر) بررسی کنند.
رمدسیویر چیست؟
رمدسیویر دارویی است که با ویروس‌ها مبارزه می‌کند. نشان داده شده که داروی مذکور از تولید مثل ویروس عامل کووید-19 یعنی SARS-CoV-2 پیشگیری می‌کند. سازمان‌های نظارتی داروی رمدسیویر را برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 تائید کرده‌اند. عوارض جانبی شایع گزارش شده آن عبارتند از تهوع، استفراغ، و سردرد، هم‌چنین تغییرات در آزمایش خون.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم رمدسیویر یک درمان موثر برای افراد مبتلا به کووید-19 به حساب می‌آید یا خیر و اینکه در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های معمول، عوارض ناخواسته‌ای را ایجاد می‌کند یا خیر. تاثیر آن می‌تواند به پیشرفت بیماری در زمان شروع درمان بستگی داشته باشد. بنابراین، بین بیماران مبتلا به بیماری متوسط تا شدید (مانند تحت ونتیلاسیون) و بستری در بیمارستان با و افراد غیر بستری که تست کووید-19 مثبت داشتند اما نشانه‌ای را از بیماری نشان نداده یا بیماری خفیفی داشتند، تمایز قائل شدیم.
به پیامدهای زیر در بیماران بستری در بیمارستان علاقه‌مند بودیم:
• مرگ‌ومیر در 28 روز پس از درمان یا بیش از 28 روز، در صورت وجود؛
• وقوع مرگ‌ومیر در طول بستری در بیمارستان؛
• بیماران پس از درمان بهتر شدند و آماده ترخیص بودند یا خیر؛
• وضعیت بیماران بدتر شد یا خیر، بر این اساس که به اکسیژن یا ونتیلاسیون مکانیکی نیاز داشتند یا خیر، یا فوت کردند؛
• عوارض جانبی؛ و
• عوارض جانبی جدی.
به پیامدهای زیر برای بیماران غیر بستری علاقه‌مند بودیم:
• مرگ‌ومیر در 28 روز پس از درمان یا بیش از 28 روز، در صورت وجود؛
• بیماران پس از درمان بهتر شدند به طوری که بدون نشانه بیماری باشند یا خیر؛
• وضعیت بیماران بدتر شد یا خیر، به این صورت که به بستری شدن در بیمارستان نیاز پیدا کرده یا فوت کردند، یا خیر.
• کیفیت زندگی؛
• عوارض جانبی؛ و
• عوارض جانبی جدی.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال یافتن مطالعاتی بودیم که رمدسیویر را برای درمان بزرگسالان مبتلا به کووید-19 در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های استاندارد بررسی کردند. بیماران می‌توانستند از هر جنسیت یا قومیتی باشند.
نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی مانند روش‌های مطالعه و حجم نمونه مطالعات رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
هشت مطالعه را با 10,656 بیمار بستری در بیمارستان و مبتلا به کووید-19 متوسط تا شدید و یک مطالعه را با 562 بیمار مبتلا به کووید-19 خفیف پیدا کردیم. از این تعداد، 5982 بیمار تحت درمان با رمدسیویر قرار گرفتند. هیچ مطالعه‌ای افرادی را بدون نشانه‌های کووید-19 ارزیابی نکرد. میانگین سنی شرکت‌کنندگان 59 سال گزارش شد.
نتایج اصلی
مطالعات وارد شده، رمدسیویر و مراقبت‌های معمول را با مراقبت‌های معمول (به علاوه/منهای دارونما) در افراد مبتلا به کووید-19 مقایسه کردند.
افراد بستری و مبتلا به کووید-19 متوسط تا شدید
رمدسیویر احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مرگ‌ومیر پس از 28 روز، پس از 60 روز، یا مرگ‌ومیر در بیمارستان طی 150 روز بر جای می‌گذارد. این دارو احتمالا شانس بهبودی بیماران را اندکی افزایش داده، و احتمالا خطر بدتر شدن وضعیت بالینی را کاهش می‌دهد. نرخ عوارض ناخواسته با هر شدتی بین گروه‌های مقایسه مشابه بود.
افراد غیر بستری و مبتلا به کووید-19 خفیف
در مطالعه انجام شده با حضور بیماران سرپایی هیچ کس در طول بررسی (28 روز) فوت نکرد. پس از درمان با رمدسیویر، احتمال بدتر شدن وضعیت بالینی و بستری شدن بیماران در بیمارستان کمتر بود. ما نمی‌دانیم که رمدسیویر شانس بیماران را برای بهبودی افزایش می‌دهد یا کاهش. بیماران ممکن است با رمدسیویر کمتر از دارونما یا مراقبت‌های استاندارد دچار عوارض ناخواسته جدی شوند. نرخ عوارض ناخواسته با هر شدتی بین گروه‌های مقایسه مشابه بود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اطمینان متوسطی به شواهد مربوط به مرگ‌ومیر بیماران و دوره بیماری در افراد بستری در بیمارستان داریم. به دلیل تفاوت بین مطالعات و تاثیر احتمالی روش‌های انجام آنها، اعتماد ما به شواهد برای دیگر نتایج در این گروه محدود است. در افراد مبتلا به کووید-19 خفیف غیر بستری، اطمینان متوسطی به شواهد برای بدتر شدن وضعیت بیماران و بروز اثرات ناخواسته داریم. به دلایل روش‌شناختی (مثلا اندازه‌گیری‌هایی که به اندازه کافی انجام نشدند یا قابل مقایسه نبودند، یا هر دو) و نتایج متفاوت بین مطالعات، اعتماد ما به شواهد مربوط به دیگر نتایج محدود است، به ویژه برای بهبود وضعیت بالینی بیماران. این مطالعات در زمانی انجام شدند که برنامه‌های واکسیناسیون شروع نشده و ویروس با سویه‌های بعدی متفاوت بود. اکثر افراد مورد مطالعه نیز در کشورهای با درآمد بالا و متوسط زندگی می‌کردند. این امر ممکن است کاربرد یافته‌ها را برای افراد واکسینه شده و بیماران ساکن در کشورهای کم‌درآمد که دسترسی کمتری به مراقبت‌های پزشکی داشتند، محدود کند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این به‌روزرسانی مرور اولیه است و شواهد تا 31 می 2022 به‌روز است.
بر اساس شواهد موجود تا 31 می 2022، رمدسیویر احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی یا مورتالیتی در بیمارستان در افراد مبتلا به کووید-19 با شدت متوسط تا شدید دارد. نرخ بستری شدن در بیمارستان با رمدسیویر در یک مطالعه شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به کووید-19 خفیف تا متوسط، کاهش یافت. ممکن است این دارو در دوره بالینی برای بیماران بستری و غیر بستری مفید باشد، اما قطعیت شواهد در این زمینه محدود است. کاربرد شواهد در بالین ممکن است با ورود شرکت‌کنندگان از جمعیت‌های عمدتا واکسینه نشده که در زمان انجام مطالعات در معرض واریانت‌های اولیه ویروس SARS-CoV-2 قرار داشتند، محدود شود.
مطالعات آینده باید داده‌های بیشتری را در مورد اثربخشی و بی‌خطری مصرف رمدسیویر برای پیامدهای اصلی تعریف شده در تحقیقات کووید-19، به ویژه برای زیرگروه‌های مختلف جمعیتی، ارائه دهند.
رمدسیویر (remdesivir) یک داروی ضد ویروسی است که برای درمان بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) با شدت خفیف تا متوسط تائید شده است. این امر منجر به استفاده گسترده از آن شد، اگرچه شواهد موجود ناهمگون باقی مانده است. هدف این به‌روزرسانی، پر کردن شکاف‌های دانش فعلی با شناسایی، توصیف، ارزیابی، و ترکیب همه شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در مورد بررسی تاثیرات رمدسیویر بر پیامدهای بالینی در کووید-19 است.
ارزیابی تاثیرات رمدسیویر و مراقبت استاندارد در مقایسه با مراقبت استاندارد به اضافه/منهای دارونما (placebo) بر پیامدهای بالینی در بیماران تحت درمان مبتلا به سندرم حاد تنفسی شدید عفونت کروناویروس 2 (SARS-CoV-2).
برای شناسایی مطالعات کامل شده و در حال انجام، بدون اعمال محدودیت در زبان مقاله، پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 کاکرین (شامل پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO)، و medRxiv) هم‌چنین Web of Science (Science Citation Index Expanded و Emerging Sources Citation Index) و منابع علمی گلوبال کووید-19 سازمان جهانی بهداشت را جست‌وجو کردیم. جست‌وجوها را در 31 می 2022 انجام دادیم.
متدولوژی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
RCTهایی را وارد کردیم که به ارزیابی رمدسیویر و مراقبت‌های استاندارد در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد به اضافه/منهای دارونما در درمان عفونت SARS-CoV-2، بدون در نظر گرفتن شدت بیماری، جنسیت بیمار، قومیت بیمار، یا شرایط انجام مطالعه پرداختند.
مطالعاتی را حذف کردیم که از رمدسیویر برای درمان دیگر بیماری‌های کروناویروس استفاده کردند.
متدولوژی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
به منظور ارزیابی خطر سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، ابزار RoB 2 کاکرین را برای RCTها به کار گرفتیم. قطعیت شواهد پیامدهایی را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) رتبه‌بندی کردیم که طبق دسته‌های اولویت‌بندی شده گزارش شدند: مورتالیتی به هر علتی، مورتالیتی در بیمارستان، بهبودی بالینی (زنده ماندن و آماده بودن برای ترخیص تا روز 28) یا بدتر شدن وضعیت بالینی (نیاز جدید به دریافت ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی یا مرگ بیمار تا روز 28)، کیفیت زندگی، عوارض جانبی جدی، و عوارض جانبی (هر درجه‌ای).
بین افراد غیر بستری مبتلا به عفونت SARS-CoV-2 بدون علامت یا کووید-19 خفیف و افراد بستری مبتلا به کووید-19 با شدت متوسط تا شدید تفاوت قائل شدیم.
نه RCT را با 11,218 شرکت‌کننده مبتلا به عفونت SARS-CoV-2 و میانگین سنی 53.6 سال وارد کردیم، که از این میان 5982 شرکت‌کننده برای دریافت رمدسیویر تصادفی‌سازی شدند. اکثر شرکت کنندگان در ابتدای مطالعه به اکسیژن با جریان پائین نیاز داشتند. مطالعات عمدتا در کشورهایی با درآمد بالا و بالاتر از سطح متوسط انجام شدند. دو مطالعه را در انتظار طبقه‌بندی و پنج مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم.
تاثیرات مصرف رمدسیویر در افراد بستری در بیمارستان و مبتلا به کووید-19 با شدت متوسط تا شدید
شواهدی با قطعیت متوسط نشان دادند که رمدسیویر احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مورتالیتی به هر علتی تا روز 28 (خطر نسبی (RR): 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 1.06؛ تفاوت خطر (risk difference; RD): 8 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 21 مورد کمتر تا 6 مورد بیشتر؛ 4 مطالعه، 7142 شرکت‌کننده)، روز 60 (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.05؛ RD؛ 35 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 73 مورد کمتر تا 12 مورد بیشتر؛ 1 مطالعه، 1281 شرکت‌کننده)، یا مورتالیتی در بیمارستان تا روز 150 (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.03؛ RD؛ 11 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 25 مورد کمتر تا 5 مورد بیشتر؛ 1 مطالعه، 8275 شرکت‌کننده) ایجاد می‌کند.
رمدسیویر احتمالا شانس بهبودی بالینی بیمار را تا روز 28 اندکی افزایش می‌دهد (RR: 1.11؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.17؛ RD؛ 68 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 37 مورد بیشتر تا 105 مورد بیشتر؛ 4 مطالعه، 2514 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). رمدسیویر احتمالا نرخ عوارض جانبی جدی را تا روز 28 کاهش می‌دهد (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.82؛ RD؛ 135 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 198 مورد کمتر تا 69 مورد کمتر؛ 2 مطالعه، 1734 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
رمدسیویر ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ بروز عوارض جانبی در هر درجه‌ای (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.18، RD؛ 23 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 46 مورد کمتر تا 104 مورد بیشتر؛ 4 مطالعه، 2498 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، یا در عوارض جانبی جدی (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.07؛ RD؛ 44 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 96 مورد کمتر تا 19 مورد بیشتر؛ 4 مطالعه، 2498 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) ایجاد کند.
به دلیل وجود برخی نگرانی‌ها در مورد مورتالیتی و سیر بالینی بیماری، خطر سوگیری را در سطح پائین در نظر گرفتیم. نگرانی‌هایی در مورد پیامدهای بی‌خطری (safety) تجویز رمدسیویر داشتیم زیرا اطلاعاتی از شرکت‌کنندگانی در دست نبود که فوت کردند. بدون در نظر گرفتن این موضوع، میزان نامشخصی از مقادیر از دست رفته و احتمال وجود سوگیری ناشی از داده‌های ازدست‌رفته وجود دارد.
تاثیرات مصرف رمدسیویر در افراد غیر بستری در بیمارستان و مبتلا به کووید-19 خفیف
یکی از نه RCT در محیط سرپایی انجام شد و شامل افراد علامت‌دار با خطر پیشرفت بیماری بود. هیچ موردی از مرگ‌ومیر در طول دوره 28 روز مشاهده رخ نداد.
به دلیل وجود شواهدی با قطعیت بسیار پائین، در مورد بهبودی بالینی بیمار مطمئن نیستیم. رمدسیویر احتمالا خطر بدتر شدن وضعیت بالینی (بستری شدن در بیمارستان) را تا روز 28 کاهش می‌دهد (RR: 0.28؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.75؛ RD؛ 46 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 57 مورد کمتر تا 16 مورد کمتر؛ 562 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیچ داده‌ای را برای کیفیت زندگی پیدا نکردیم.
رمدسیویر ممکن است نرخ بروز عوارض جانبی جدی را تا 28 روز کاهش دهد (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.70، RD؛ 49 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 60 مورد کمتر تا 20 مورد کمتر؛ 562 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، اما احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در میزان وقوع خطر عوارض جانبی با هر درجه‌ای بر جای می‌گذارد (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.10؛ RD؛ 42 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 111 مورد کمتر تا 46 مورد بیشتر؛ 562 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
خطر سوگیری را برای پیامدهای مورتالیتی، بهبودی وضعیت بالینی، و بی‌خطری مداخله، در سطح پائین در نظر گرفتیم. خطر بالای سوگیری برای بدتر شدن وضعیت بالینی وجود داشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.