پیام‌های کلیدی
درمان کووید-19 با توسیلیزوماب (tocilizumab) (دارویی که اینترلوکین-6 را مسدود می‌کند) باعث کاهش تعداد افرادی می‌شود که طی 28 روز از آغاز درمان فوت کرده، و احتمالا منجر به اثرات ناخواسته جدی کمتری نسبت به درمان با دارونما (placebo) می‌شود.
مطالعات دیگری که به بررسی نقش سایر داروهای مسدودکننده اینترلوکین-6 در درمان کووید-19 می‌پردازند، در حال انجام هستند. ما قصد داریم در زمان در دسترس قرار گرفتن نتایج این مطالعات، این مرور را به‌روز کنیم.
کووید-19
کووید-19 یک بیماری تنفسی عفونی است که توسط نوعی ویروس به نام کروناویروس ایجاد می‌شود. اگر عفونت شدید شود، افراد مبتلا ممکن است به مراقبت‌های ویژه و حمایتی در بیمارستان، از جمله ونتیلاسیون مکانیکی، نیاز پیدا کنند تا بتوانند نفس بکشند. داروهایی که در حال حاضر برای درمان بیماری‌های دیگر استفاده می‌شوند، در حال آزمایش در طرح‌های پژوهشی هستند تا درمان‌های موثر برای کووید-19 مشخص شوند.
عوامل مسدودکننده اینترلوکین-6
پاسخ ایمنی عبارت است از اینکه بدن چگونه موادی را که مضر به نظر می‌رسند، مانند ویروس‌ها، شناسایی کرده و از خود در برابر آنها دفاع می‌کند. کووید-19 می‌تواند سیستم ایمنی بدن را مختل کرده، و باعث واکنش بیش از حد و تولید سطوح بالایی از التهاب به میزان خطرناکی شود. اینترلوکین-6 (interleukin-6; IL-6) پروتئینی است که در تحریک و ایجاد التهاب نقش دارد. جلوگیری از تولید اینترلوکین-6 می‌تواند التهاب را کاهش داده و به سیستم ایمنی بدن کمک کند تا با کووید-19 مبارزه کند.
چرا این مرور کاکرین را انجام دادیم؟
توسیلیزوماب و ساریلوماب (sarilumab) دو دارویی هستند که اینترلوکین-6 را مسدود می‌کنند. از آنها برای درمان بیماری‌های دیگری استفاده می‌شود که شامل سیستم ایمنی «بیش از حد واکنش‌دهنده (over-reactive)»، مانند آرتریت روماتوئید هستند. ما می‌خواستیم بدانیم که می‌توان از داروهای مسدودکننده اینترلوکین-6 برای درمان کووید-19 استفاده کرد یا خیر، و اینکه این داروها ممکن است اثرات ناخواسته‌ای ایجاد کنند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال مطالعاتی جست‌وجو کردیم که بررسی کردند داروهای مسدودکننده اینترلوکین-6 می‌توانند کووید-19 را درمان کنند یا خیر.
ما به دنبال مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای بودیم، که در آنها درمان‌ها به‌طور تصادفی و بر اساس شانس به بیماران اختصاص می‌یابند. این نوع مطالعه معمولا معتبرترین شواهد را در مورد تاثیرات یک درمان ارائه می‌دهد.
تاریخ جست‌وجو: برای یافتن کارآزمایی‌های مربوطه تا 26 فوریه 2021 به جست‌وجو پرداختیم.
آنچه ما یافتیم
تعداد 10 مطالعه را با حضور 6896 فرد مبتلا به کووید-19 پیدا کردیم. میانگین سنی افراد در هر یک از این مطالعات از 56 تا 65 سال متغیر بود، و 66% از شرکت‌کنندگان مرد بودند. این مطالعات در برزیل، چین، فرانسه، ایتالیا، انگلستان و ایالات متحده انجام شدند؛ چهار مطالعه در بیش از یک کشور به انجام رسیدند. سه مطالعه توسط شرکت‌های داروسازی حمایت مالی شدند.
داروهای مورد آزمایش توسیلیزوماب و ساریلوماب بودند. هر دو دارو با دارونما (placebo) (یک درمان ساختگی که به نظر می‌رسد مشابه داروی مورد آزمایش است اما بدون هیچ داروی فعالی) یا مراقبت‌های استاندارد مقایسه شدند. نتایج، 28 روز پس از درمان و پس از 60 روز یا بیشتر اندازه‌گیری شدند.
همچنین 41 مطالعه دیگر را در مورد داروهای مسدودکننده اینترلوکین-6 برای درمان کووید-19 پیدا کردیم که نتایج آنها هنوز منتشر نشده است. این کارآزمایی‌ها شامل 20 مطالعه در مورد توسیلیزوماب، 11 مطالعه با محوریت ساریلوماب و 10 مطالعه شامل دیگر داروها بودند. برخی از این مطالعات هنوز در حال انجام هستند و به محض انتشار نتایج آنها، این مرور را به‌روز می‌کنیم.
نتایج اصلی مرور ما چه هستند؟
درمان با توسیلیزوماب، در مقایسه با دارونما یا درمان استاندارد:
· پس از 28 روز، تعداد افرادی را که به هر دلیلی فوت می‌کنند، کاهش می‌دهد (شواهد از 6363 بیمار در 8 مطالعه)؛ به طور متوسط، 32 مورد کمتر در هر 1000 نفر هنگام درمان با توسیلیزوماب به علاوه مراقبت استاندارد، در مقایسه با مراقبت استاندارد به‌تنهایی یا دارونما، می‌میرند.
· احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بهبودی بالینی (که به صورت ترخیص از بیمارستان یا بهبود نشانه‌های کووید-19 تعریف می‌شود) در 28 روز ایجاد می‌کند (شواهد از 5585 بیمار در 7 مطالعه).
· احتمالا تعداد عوارض ناخواسته جدی را، مانند شرایط تهدید کننده زندگی یا مرگ‌ومیر، اندکی کاهش می‌دهد (شواهد از 2312 بیمار در 8 مطالعه).
در مورد تاثیرات توسیلیزوماب بر موارد زیر مطمئن نیستیم:
- شدت کووید-19؛ یعنی، چه تعداد بیمار در اثر کووید-19 فوت کردند یا در 28 روز به ونتیلاتور یا حمایت بیشتر از ارگان‌های بدن نیاز پیدا کردند (شواهد از 712 بیمار در 3 مطالعه)؛ یا
- پس از 60 روز یا بیشتر، چه تعداد بیمار به هر دلیلی فوت کردند (شواهد از 519 بیمار در 2 مطالعه).
هیچ نتیجه‌ای برای توسیلیزوماب پس از 60 روز یا بیشتر برای بهبودی بیمار، یا شدت بیماری در 28 روز پس از آغاز درمان کووید-19 گزارش نشد.
در مورد تاثیر داروی ساریلوماب بر موارد زیر مطمئن نیستیم:
- تعداد افرادی که در 28 روز (شواهد از 880 بیمار در 2 مطالعه) و پس از 60 روز (شواهد از 420 بیمار در 1 مطالعه) فوت کردند (به هر دلیلی)؛ یا
- تعداد عوارض ناخواسته جدی، مانند شرایط تهدید کننده زندگی یا مرگ‌ومیر (شواهد از 880 بیمار در 2 مطالعه).
- ساریلوماب احتمالا عوارض ناخواسته (از هر نوع) بیشتری را نسبت به درمان با دارونما ایجاد نمی‌کند (شواهد از 420 بیمار در 1 مطالعه). هیچ نتیجه دیگری برای درمان با ساریلوماب گزارش نشد.
ما نتوانستیم تعیین کنیم که کدام یک از بیماران مبتلا به کووید-19 به احتمال بیشتری از این روش درمانی سود می‌برند.
قطعیت نتایج
مطمئن هستیم که توسیلیزوماب تعداد مرگ‌ومیرها (به هر علتی) را در 28 روز کاهش داد. میزان اعتماد ما به دیگر نتایج توسیلیزوماب در سطح متوسط تا پائین است؛ شواهد بیشتر ممکن است نتایج به دست آمده را تغییر دهد. میزان اعتماد ما به دیگر نتایج ساریلوماب در سطح پائین است؛ شواهد بیشتر احتمالا این نتایج را تغییر می‌دهد. برخی از مطالعات همه نتایج خود را گزارش نکردند، به همین دلیل سطح اعتماد ما به آنها کاهش یافت.
به‌طور متوسط، توسیلیزوماب در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد به‌تنهایی یا دارونما، مورتالیتی به هر علتی را در D28 کاهش داده و احتمالا منجر به بروز عوارض جانبی جدی اندکی کمتر می‌شود. با این وجود، توسیلیزوماب ممکن است باعث افزایشی اندک یا عدم افزایش در پیامد بهبودی بالینی (ترخیص از بیمارستان یا بهبودی اندازه‌گیری شده با مقیاس‌های تعریف شده توسط محققان) در D28 خواهد شد. تاثیر توسیلیزوماب بر پیامدهای دیگر نامشخص یا بسیار نامشخص است. قادر به بررسی ناهمگونی میان مطالعات با داده‌های موجود نبودیم. انجام متاآنالیزهای بیشتری از داده‌های فردی بیمار لازم است تا بتوان تشخیص داد که چه بیمارانی از این روش درمانی، بیشتر سود می‌برند.
شواهد مربوط به تاثیر ساریلوماب نامشخص است و شواهدی برای دیگر عوامل ضد-IL6 در دسترس نیست.
در حال حاضر سی‌ونه RCT با محوریت عوامل مسدودکننده IL-6 بدون هیچ نتیجه‌ای ثبت شده‌اند، که از این تعداد نه مورد تکمیل شده و هفت کارآزمایی بدون هیچ نتیجه‌ای خاتمه یافته‌اند. با در دسترس قرار گرفتن یافته‌های جدید در پلت‌فرم COVID-NMA (covid-nma.com)، یافته‌های این مرور به‌روز خواهند شد.
عوامل مسدودکننده اینترلوکین-6 (interleukin-6; IL-6) برای درمان بیماری کروناویروس شدید 2019 (COVID-19) استفاده شده‌اند. تاثیر آنها در سرکوب سیستم ایمنی در بیماران مبتلا به کووید-19 که با اختلال قابل‌توجه در عملکرد سیستم ایمنی مشخص می‌شود، از طریق کنترل التهاب و تقویت تحمل بیماری ممکن است ارزشمند باشد.
ارزیابی تأثیر عوامل انسداد IL-6 در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما (placebo) بر پیامدهای اثربخشی و ایمنی در کووید-19.
این ارزیابی را مرتبا به‌روز می‌کنیم.
برای شناسایی کارآزمایی‌ها تا 26 فوریه 2021، به جست‌وجو در پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (تا 11 فوریه 2021) و پلت‌فرم L-OVE، و پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 کاکرین پرداختیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به ارزیابی عوامل مسدودکننده IL-6 در مقایسه با مراقبت استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما برای افراد مبتلا به کووید‐19، صرف‌نظر از شدت بیماری، پرداختند.
متدولوژی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم. پروتکل این مرور اصلاح شد تا تعداد پیامدهای در نظر گرفته شده کاهش یابند. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) با استفاده از ابزار Cochrane Risk of Bias 2 پرداختند. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای پیامدهای مهم مانند بهبود بالینی (به صورت ترخیص از بیمارستان یا بهبود در مقیاس مورد استفاده توسط محققان برای ارزیابی پیشرفت یا بهبودی بالینی تعریف شد) (day (D) 28 / ≥ D60)؛ WHO Clinical Progression Score در سطح 7 یا بالاتر (یعنی نسبتی از شرکت‌کنندگان نیازمند به ونتیلاسیون مکانیکی +/- پشتیبانی بیشتر از ارگان‌های بدن یا مرگ) (D28/≥ D60)؛ مورتالیتی به هر علتی (D28/≥ D60)؛ بروز هرگونه عوارض جانبی؛ و بروز عوارض جانبی جدی، رتبه‌بندی کردیم.
تعداد 10 RCT را با داده‌های در دسترس از جمله یک پلت‌فرم کارآزمایی برای مقایسه توسیلیزوماب (tocilizumab) و ساریلوماب (sarilumab) با استاندارد مراقبت شناسایی کردیم. این کارآزمایی‌ها توسیلیزوماب (نه RCT شامل دو پلت‌فرم کارآزمایی؛ هفت مورد به صورت مقاله‌های داوری همتا (peer-review) گزارش شدند، دو مورد پیش از چاپ بودند؛ 6428 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده)؛ و دو مطالعه هم ساریلوماب (یک پلت‌فرم کارآزمایی به صورت مقاله داوری همتا شده گزارش شد، یک مورد همه به عنوان پیش از چاپ بود، 880 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) را ارزیابی کردند.
همه کارآزمایی‌های وارد شده از نوع چند-مرکزی بودند. آنها در برزیل، چین، فرانسه، ایتالیا، انگلستان، ایالات متحده آمریکا انجام شده، و چهار مورد هم چند-کشوری بودند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان از 56 تا 65 سال متفاوت بود؛ 4572 (66.3%) از بیماران مرد بودند. شدت بیماری از بیماری خفیف تا بحرانی متغیر بود. نسبت گزارش شده از شرکت‌کنندگانی که از ابتدای مطالعه تحت درمان با اکسیژن اضافی بودند، اما اینتوبه نشده بودند، از 56% تا 100% موارد متفاوت بود. معیار ورود بیماران در پنج کارآزمایی، بیماران اینتوبه شده در ابتدا تعریف شد.
تعداد 20 RCT ثبت شده دیگر را از توسیلیزوماب در مقایسه با دارونما/مراقبت‌های استاندارد (پنج مورد بدون انتشار نتایج تکمیل شدند، پنج مورد بدون انتشار نتایج خاتمه یافتند، هشت مورد در حال انجام هستند، دو مورد هم دیگر بیماری را وارد نمی‌کنند)؛ 11 RCT را از ساریلوماب (دو مورد بدون انتشار نتایج تکمیل شدند، سه مورد بدون انتشار نتایج خاتمه یافتند، شش مورد در حال انجام هستند)؛ شش RCT را از کلازاکیسوماب (clazakisumab) (پنج مورد در حال انجام، دیگری هم بیماری را وارد نمی‌کند)؛ دو RCT را از اولوکیزوماب (olokizumab) (یکی تکمیل شده، دیگری هم بیماری را وارد نمی‌کند)؛ یک RCT را از سیلتوکسیماب (siltuximab) (در حال انجام)؛ و یک RCT را از لویلیماب (levilimab) (بدون انتشار نتایج تکمیل شد) شناسایی کردیم. نکته قابل‌توجه آنکه، سه مورد لغو شدند (2 توسیلیزوماب، 1 کلازاکیسوماب). یک RCT چند-بازویی توسیلیزوماب و ساریلوماب را در مقایسه با استاندارد مراقبت، یک RCT سه-بازویی توسیلیزوماب و سیلتوکسیماب را در مقایسه با استاندارد مراقبت ارزیابی کرده و نتایج آنها متعاقبا در هر مقایسه مربوطه نشان داده می‌شوند.
توسیلیزوماب در مقابل مراقبت‌های استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما
a. اثربخشی توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به کووید-19
توسیلیزوماب احتمالا باعث افزایشی اندک یا عدم افزایش در پیامد بهبودی بالینی در D28 می‌شود (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.13؛ I2 = 40.9%؛ 7 RCT؛ 5585 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق (absolute effect): 31 مورد بیشتر با بهبودی بالینی در هر 1000 نفر (از 0 مورد کمتر تا 67 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، نمی‌توان این موضوع را رد کرد که برخی از زیر-گروه‌های بیماران می‌توانند از درمان بهره‌مند شوند. داده‌هایی را برای پیگیری طولانی-مدت‌تر (≥ D60) به دست نیاوردیم.
تاثیر توسیلیزوماب بر نسبتی از شرکت‌کنندگان با سطح 7 یا بیشتر از WHO Clinical Progression Score در D28 نامشخص است (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.74؛ I2 = 64.4%؛ 3 RCT؛ 712 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). داده‌هایی را برای پیگیری طولانی-مدت‌تر (≥ D60) به دست نیاوردیم.
توسیلیزوماب در مقایسه با مراقبت استاندارد به‌تنهایی یا دارونما مورتالیتی به هر علتی را در D28 کاهش می‌دهد (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.82 تا 0.97 ؛ I2 = 0.0%؛ 8 RCT؛ 6363 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 32 مورد مرگ‌ومیر کمتر در هر 1000 نفر (از 52 مورد کمتر تا 9 مورد کمتر)؛ شواهد با قطعیت بالا). عدم-قطعیت در مورد تاثیر توسیلیزوماب بر مورتالیتی در ≥ D60 دیده می‌شود (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.53 تا 1.40؛ I2 = 0.0%؛ 2 RCT؛ 519 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
b. بی‌خطری (safety) مصرف توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به کووید-19
شواهد در مورد تاثیر توسیلیزوماب بر عوارض جانبی بسیار نامشخص است (RR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.72؛ I2 = 86.4%؛ 7 RCT؛ 1534 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). با این وجود، توسیلیزوماب در مقایسه با مراقبت استاندارد به‌تنهایی یا دارونما احتمالا منجر به بروز اندکی کمتر از عوارض جانبی جدی می‌شود (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.06؛ I2 = 0.0%؛ 8 RCT؛ 2312 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
ساریلوماب در مقابل مراقبت‌های استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما
شواهدی در مورد تاثیر ساریلوماب بر مورتالیتی به هر علتی در D28 (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.36؛ 2 RCT؛ 880 شرکت‌کننده؛ قطعیت پائین)، بر مورتالیتی به هر علتی در ≥ D60 (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.50 تا 2.0؛ 1 RCT؛ 420 شرکت‌کننده؛ قطعیت پائین)، و عوارض جانبی جدی (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.77؛ 2 RCT؛ 880 شرکت‌کننده؛ قطعیت پائین) به دست نیامد. بعید است که ساریلوماب منجر به افزایش مهمی در عوارض جانبی شود (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.25؛ 1 RCT؛ 420 شرکت‌کننده؛ قطعیت متوسط). با این حال، نمی‌توان این تاثیر را رد کرد.
هیچ داده‌ای برای دیگر پیامدهای مهم وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.