پیام‌های کلیدی
ما بسیار مطمئن هستیم که توسیلیزوماب (tocilizumab) (دارویی که اینترلوکین-6 را مسدود می‌کند)، تعداد افراد بستری شده در بیمارستان را که در اثر کووید-19 در عرض 28 روز پس از درمان فوت می‌کنند، کاهش می‌دهد. با این حال، احتمالا منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بهبودی بالینی (ترخیص از بیمارستان یا بهبود نشانه‌های کووید-19) می‌شود.
ساریلوماب (sarilumab) احتمالا باعث تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بهبودی بالینی می‌شود.
مطالعات کمی را در مورد ارزیابی دیگر داروهای مسدود کننده IL-6 یافتیم. بنابراین، در مورد تاثیرات آنها نامطمئن هستیم.
تعداد کمی از مطالعات هیچ نتیجه‌ای را منتشر نکرده‌اند. این مطالعات تعداد نسبتا کمی را از بیماران درمان کردند و نتایج آنها یافته‌های فعلی ما را تغییر نخواهند داد.
IL-6 چیست، و نقش آن در درمان کووید-19 چه هست؟
اینترلوکین-6 نوعی پروتئین به نام سیتوکین است، که به تنظیم سیستم ایمنی بدن کمک می‌کند. به‌طور خاص، IL-6 باعث التهاب می‌شود تا به بدن کمک کند عفونت را تشخیص داده و با آن مبارزه کند تا از خود در برابر عوامل مضر، مانند ویروس‌ها، دفاع کند.
هنگامی که فردی مبتلا به کووید-19 است، بیماری مذکور می‌تواند پاسخ سیستم ایمنی بدن را مختل کرده و باعث تحریک واکنش بیش از حد آن شود. هنگامی که بدن به‌طور مداوم IL-6 را به عنوان بخشی از این پاسخ می‌سازد، می‌تواند سطوح بالایی را از التهاب ایجاد کند که به بدن آسیب می‌رساند. این وضعیت منجر به بروز مشکلات شدید تنفسی، نارسایی اندام‌ها و مرگ بیمار می‌شود.
عوامل مسدود کننده IL-6 چه هستند؟
مسدود کننده‌های IL-6 داروهایی هستند که با مسدود کردن سیگنال‌های IL-6 به دیگر بخش‌های سیستم ایمنی، از عملکرد آن جلوگیری می‌کنند. این امر التهاب را کاهش داده و ممکن است به سیستم ایمنی بدن برای مبارزه با کووید-19 کمک کند. در عوض، می‌تواند نیاز بیمار را به دریافت حمایت تنفسی با ونتیلاتور (دستگاهی که به تنفس بیمار کمک می‌کند) کاهش داده و تعداد موارد مرگ‌ومیر ناشی از کووید-19 را کم کنند. زمانی که این عوامل درمانی برای درمان شرایطی که سیستم ایمنی «بیش از حد واکنش‌پذیر» می‌شود، مانند آرتریت روماتوئید، استفاده می‌شوند، بی‌خطر و موثر هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که تجویز عوامل مسدود کننده IL-6 در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد به تنهایی یا با دارونما (placebo) (یک درمان ساختگی که به نظر می‌رسد شبیه به داروی مورد آزمایش باشد، اما هیچ ماده فعالی ندارد)، درمان‌های موثری برای افراد مبتلا به کووید-19 به حساب می‌آیند یا خیر. به ویژه در مورد تاثیرات عوامل مسدود کننده IL-6 بر موارد زیر علاقه‌مند بودیم:
• نشانه‌های بیماران بهتر شدند یا بدتر؛
• چند نفر جان خود را از دست دادند؛ و
• وقوع هرگونه عوارض ناخواسته و عوارض ناخواسته جدی.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که بررسی کردند داروهای مسدود کننده اینترلوکین-6 می‌توانند کووید-19 را به‌طور موثری درمان کنند یا خیر. ما به دنبال مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای بودیم، که در آنها درمان‌ها به‌طور تصادفی و بر اساس شانس به بیماران اختصاص می‌یابند. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کردیم. از یک روش استاندارد برای ارزیابی اعتماد خود به شواهد استفاده کردیم. سطح اعتماد به شواهد بر اساس ویژگی‌های مطالعه مانند نحوه طراحی و تعداد افراد حاضر در آنها رتبه‌بندی می‌شود.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 32 مطالعه را با حضور 12,160 فرد مبتلا به کووید-19 پیدا کردیم. میانگین سنی افراد 56 تا 75 سال بود، و 66% از شرکت‌کنندگان مرد بودند. این مطالعات در بیمارستان‌های کشورهای مختلف در سراسر جهان انجام شدند. هشت مطالعه توسط شرکت‌های داروسازی تامین مالی شدند.
داروهایی که بیشتر مورد آزمایش قرار گرفتند، توسیلیزوماب و ساریلوماب بودند.
تعداد 17 مطالعه ثبت شده دیگر را در مورد داروهای مسدود کننده IL-6 برای درمان کووید-19 پیدا کردیم؛ این مطالعات هیچ نتیجه منتشر شده‌ای ندارند. ده مورد از این مطالعات یا تکمیل شده و یا هنوز در حال انجام هستند. هفت مورد خاتمه یافتند.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
درمان با توسیلیزوماب در مقایسه با دارونما یا درمان استاندارد:
- تعداد افراد مبتلا به کووید-19 را که به هر علتی در حول‌وحوش روز 28 فوت می‌کنند، کاهش می‌دهد؛
- احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بهبودی بالینی در حول‌وحوش روز 28 ایجاد می‌کند؛
- شاید تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی بر جای بگذارد.
در مورد تاثیرات درمان توسیلیزوماب بر موارد زیر مطمئن نیستیم:
- بهبودی بالینی در حول‌وحوش روز 60؛
- شدت کووید-19؛ یعنی، چه تعداد بیمار در حول‌وحوش روز 28 به ونتیلاتور یا حمایت بیشتر از ارگان‌های بدن نیاز داشتند یا بر اثر کووید-19 جان خود را از دست دادند؛
- چند بیمار به هر علتی در حدود روز 60 فوت می‌کنند.
درمان با ساریلوماب در مقایسه با دارونما یا درمان استاندارد:
- احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بهبودی بالینی (که به صورت ترخیص از بیمارستان یا بهبود نشانه‌های کووید-19 تعریف می‌شود) در 28 روز ایجاد می‌کند.
در مورد تاثیرات درمانی و عوارض جانبی ساریلوماب، کلازاکیزوماب، اولوکیزوماب، سیلتوکسیماب و لویلیماب، در مقایسه با دارونما یا درمان استاندارد، مطمئن نیستیم.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به نتایج کلازاکیزوماب، اولوکیزوماب، سیلتوکسیماب، و لویلیماب، به دلیل تعداد کم مطالعات انجام شده و تعداد اندک شرکت‌کنندگان، محدود است. قادر به ارزیابی تغییرات در تاثیرات درمان ناشی از تفاوت‌ها در درمان استاندارد ارائه شده نبودیم، و هم‌چنین نتوانستیم تعیین کنیم که تاثیرات درمان در افراد در سنین یا جنسیت‌های مختلف متفاوت است یا خیر.
علاوه بر این، بیشتر مطالعاتی که در این مرور گنجانده شدند، پیش از موج‌های انواع مختلف و پیش از اجرای واکسیناسیون در مقیاس بزرگ انجام شدند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 7 جون 2022 به‌روز است.
در افراد بستری مبتلا به کووید-19، نتایج نشان می‌دهند که توسیلیزوماب در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد به تنهایی یا دارونما، تاثیر مفیدی بر مورتالیتی به هر علتی در کوتاه‌مدت داشته و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خطر بروز عوارض جانبی ایجاد می‌کند. با این وجود، هر دو عامل توسیلیزوماب و ساریلوماب احتمالا منجر به افزایشی اندک یا عدم افزایش در بهبود بالینی در روز 28 می‌شوند.
شواهد موجود مبنی بر تاثیر ساریلوماب و دیگر عوامل مسدود کننده IL-6 بر پیامدهای مهم، نامشخص یا بسیار نامشخص است. بسیاری از کارآزمایی‌های موجود در این مرور، پیش از اپیدمی موج‌های واریانت‌های مختلف و پیش از اجرای واکسیناسیون در مقیاس بزرگ انجام شده‌اند.
در حال حاضر 17 RCT دیگر از عوامل مسدود کننده IL-6 ثبت شده و هنوز هیچ نتیجه‌ای از آنها گزارش نشده است. تعداد مطالعات معلق و تعداد شرکت‌کنندگان برنامه‌ریزی شده اندک هستند. از این رو، قصد نداریم به‌روزرسانی‌های بیشتری را از این مرور منتشر کنیم.
گزارش شده که افراد مبتلا به کووید-19 و دارای اتوآنتی‌بادی‌های از قبل موجود علیه اینترفرون‌های نوع I، احتمالا به یک طوفان سیتوکین التهابی دچار می‌شوند که مسوول بروز نشانه‌های شدید تنفسی است. از آنجایی که اینترلوکین 6 (IL-6) یکی از سیتوکین‌هایی است که طی این فرآیند التهابی آزاد می‌شود، عوامل مسدود کننده آن برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 شدید استفاده شده‌اند.
به‌روزرسانی شواهد در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز عوامل مسدود کننده IL-6 در مقایسه با مراقبت استاندارد به تنهایی یا با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به کووید-19.
برای شناسایی کارآزمایی‌ها، تا 7 جون 2022 به جست‌وجو در پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، پلتفرم Living OVerview of Evidence (L·OVE)، و پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 کاکرین پرداختیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به ارزیابی عوامل مسدود کننده IL-6 در مقایسه با مراقبت استاندارد به تنهایی یا با دارونما در افراد مبتلا به کووید‐19، صرف‌نظر از شدت بیماری، پرداختند.
هر دو محقق به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعه را انجام دادند، داده‌ها را استخراج کرده و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای همه پیامدهای اصلی و مهم ارزیابی کردیم. در این به‌روزرسانی، پروتکل خود را اصلاح کردیم تا روش‌های مورد استفاده را برای درجه‌بندی شواهد با ایجاد حداقل تفاوت‌های مهم برای پیامدهای مهم، به‌روز کنیم.
این به‌روزرسانی شامل 22 کارآزمایی‌ها بیشتر است، که در مجموع 32 کارآزمایی را شامل 12,160 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده و بستری به دلیل ابتلا به بیماری کووید-19، وارد کرد. تعداد 17 RCT ثبت شده دیگر را نیز شناسایی کردیم که عوامل مسدود کننده IL-6 را ارزیابی کردند، بدون آنکه نتایجی از آنها تا 7 جون 2022 در دسترس قرار گرفته باشند.
میانگین دامنه سنی بیماران بین 56 و 75 سال متغیر بود؛ 66.2% (8051/12,160) از شرکت‌کنندگان مرد بودند. یک سوم (11/32) از کارآزمایی‌های وارد شده با دارونما کنترل شدند. بیست و دو کارآزمایی در مجلات معتبر و دارای داوری همتا (peer-review) انتشار یافتند، سه کارآزمایی به صورت پیش از انتشار (preprint) منتشر شدند، دو کارآزمایی فقط نتایج خود را در پایگاه‌های ثبت منتشر کردند، و نتایج پنج کارآزمایی از یک متاآنالیز دیگر بازیابی شدند. هشت مورد توسط شرکت‌های داروسازی تامین مالی شدند.
بیست و شش مطالعه، کارآزمایی‌های چند مرکزی بودند؛ چهار مورد چند ملیتی بوده، و 22 مورد در کشورهای مجزا صورت گرفتند. ورود شرکت‌کنندگان بین فوریه 2020 و جون 2021، با میانگین دوره ورود 21 هفته (محدوده 1 تا 54 هفته) انجام شد. نوزده کارآزمایی‌ها (60%) دوره پیگیری 60 روز یا بیشتر داشتند. شدت بیماری از بیماری خفیف تا بحرانی متغیر بود. نسبتی از شرکت‌کنندگانی که در زمان ورود به مطالعه اینتوبه بودند نیز بین 5% و 95% گزارش شد. فقط شش کارآزمایی وضعیت واکسیناسیون بیماران را گزارش کردند؛ هیچ شرکت‌کننده واکسینه‌شده‌ای در این کارآزمایی‌ها حضور نداشت، و 17 کارآزمایی پیش از اجرای واکسیناسیون انجام شدند.
در مجموع شش درمان را ارزیابی کردیم، که هر کدام با دارونما یا مراقبت استاندارد مقایسه شدند. بیست کارآزمایی توسیلیزوماب (tocilizumab)، نه کارآزمایی ساریلوماب (sarilumab)، و دو کارآزمایی کلازاکیزوماب (clazakizumab) را ارزیابی کردند. فقط یک کارآزمایی برای هر یک از دیگر عوامل مسدود کننده IL-6 (سیلتوکسیماب (siltuximab)، اولوکیزوماب (olokizumab) و لویلیماب (olokizumab)) گنجانده شد. دو کارآزمایی بیش از یک درمان را ارزیابی کردند.
اثربخشی و بی‌خطری توسیلیزوماب و ساریلوماب در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد یا دارونما در درمان کووید-19
در روز (D) 28 درمان، توسیلیزوماب و ساریلوماب احتمالا منجر به افزایشی اندک یا عدم افزایش در بهبود بالینی بیماران می‌شوند (توسیلیزوماب: خطر نسبی (RR): 1.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.00 تا 1.11؛ 15 RCT؛ 6116 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط؛ ساریلوماب: RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.05؛ 2425 شرکت‌کننده؛ 7 RCT؛ شواهد با قطعیت متوسط). برای بهبودی بالینی در روز ≥ 60، قطعیت شواهد برای توسیلیزوماب (RR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.48؛ 1 RCT؛ 97 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و ساریلوماب (RR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.63؛ 2 RCT؛ 239 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بسیار پائین است.
تاثیر توسیلیزوماب بر نسبتی از شرکت‌کنندگان با امتیاز پیشرفت بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO Clinical Progression Score) در سطح 7 یا بالاتر در روز 28 نامشخص بوده (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.12؛ 13 RCT؛ 2117 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین ) و برای ساریلوماب بسیار نامشخص است (RR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.33؛ 5 RCT؛ 886 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
توسیلیزوماب در مقایسه با مراقبت استاندارد به تنهایی یا دارونما، مورتالیتی به هر علتی (all cause-mortality) را در روز 28 کاهش می‌دهد (RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.81 تا 0.94؛ 18 RCT؛ 7428 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). شواهد در مورد تاثیر ساریلوماب بر این پیامد بسیار نامشخص است (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.30؛ 9 RCT؛ 3305 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
شواهد برای مورتالیتی به هر علتی در روز ≥ 60 برای توسیلیزوماب نامشخص (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.04؛ 9 RCT؛ 2775 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و برای ساریلوماب بسیار نامشخص است (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.07؛ 6 RCT؛ 3379 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
توسیلیزوماب احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در خطر بروز عوارض جانبی می‌شود (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.12؛ 9 RCT؛ 1811 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهد مربوط به عوارض جانبی ساریلوماب نامشخص است (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.28؛ 4 RCT؛ 860 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
شواهد مربوط به عوارض جانبی جدی برای توسیلیزوماب بسیار نامشخص (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.07؛ 16 RCT؛ 2974 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و برای ساریلوماب نامشخص (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.21؛ 6 RCT؛ 2936 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) هستند.
اثربخشی و بی‌خطری کلازاکیزوماب، اولوکیزوماب، سیلتوکسیماب و لویلیماب در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد یا دارونما در درمان کووید-19
شواهد در مورد تاثیرات کلازاکیزوماب، اولوکیزوماب، سیلتوکسیماب، و لویلیماب فقط از یک یا دو مطالعه برای هر عامل مسدود کننده به دست آمدند، و نامشخص یا بسیار نامشخص است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.