COVID-19 به‌طور معمول ریه‌ها و مجاری تنفسی را تحت تأثیر قرار می‌دهد، با این حال، علاوه بر مشکلات تنفسی، حدود 16 درصد از افرادی که با COVID-19 در بیمارستان بستری شده‌اند، دچار مشکلاتی در خون و رگ‌های خونی خود می‌شوند، که منجر به تشکیل لخته‌های خونی در شریان‌ها، وریدها، و ریه‌ها خواهد شد. این لخته‌های خونی می‌توانند شکسته شده و به دیگر قسمت‌های بدن بروند، جایی که ممکن است باعث انسداد و در نهایت منجر به حملات قلبی یا سکته مغزی شوند. لخته‌های خونی ممکن است در وریدها یا شریان‌های تقریبا نیمی از همه افراد مبتلا به COVID-19 شدید، در بخش‌های مراقبت ویژه، تشکیل شوند.
رقیق کننده‌های خونی چه هستند؟
رقیق کننده‌های خونی، داروهایی هستند که از تشکیل لخته‌های مضر خونی پیشگیری می‌کنند. با این حال، ممکن است اثرات ناخواسته‌ای مانند خونریزی ایجاد کنند. برخی از دستورالعمل‌ها توصیه می‌کنند به جای آنکه منتظر بمانیم و ببینیم لخته‌های خونی ایجاد می‌شوند یا خیر و سپس آنها را با داروهای رقیق کننده خونی درمان کنیم، برای افرادی که برای اولین بار با COVID-19 در بیمارستان بستری می‌شوند، رقیق کننده‌های خونی تجویز شوند.
ما می‌خواستیم چه چیزی را پیدا کنیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم تجویز داروهای رقیق کننده خون برای افراد مبتلا به COVID-19 که در بیمارستان بستری می‌شوند، در مقایسه با افرادی که هیچ درمانی را دریافت نکرده یا کسانی که تحت درمان با دارونما (placebo) قرار می‌گیرند، میزان مرگ‌ومیر آنها را کاهش می‌دهد یا خیر. ما همچنین می‌خواستیم بدانیم که این افراد به حمایت تنفسی کمتری نیاز دارند یا خیر، آیا هنوز لخته‌های خونی مضر در عروق آنها تشکیل می‌شوند یا خیر، آیا دچار خونریزی و حوادث ناخواسته دیگری (مثلا حالت تهوع، استفراغ، مشکلات کلیوی و قطع عضو) می‌شوند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که تجویز رقیق کننده‌های خونی را به منظور پیشگیری از لخته شدن خون در بیماران بستری در بیمارستان با COVID-19، ارزیابی کردند. مطالعات می‌توانستند با هر طراحی بوده و یک رقیق کننده خونی را با نوع دیگری از آن، عدم درمان، یا یک دارونما (داروی ساختگی) مقایسه کرده باشند. مطالعات می‌توانستند در هر نقطه‌ای از دنیا انجام شده و شرکت‌کنندگان را از هر سنی، تا زمانی که با بیماری COVID-19 تأیید شده در بیمارستان بستری بودند، وارد کرده باشند.
تاریخ جست‌وجو: 20 جون 2020.
آنچه ما پیدا کردیم
ما امیدوار بودیم کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را پیدا کنیم. RCTها، شرکت‌کنندگان را به‌طور تصادفی به گروه درمان مورد بررسی یا درمان مقایسه کننده (درمان دیگر، عدم درمان یا دارونما) اختصاص می‌دهند. این مطالعات بهترین شواهد را ارائه می‌کنند.
ما هیچ RCTای را پیدا نکردیم، بنابراین هفت مطالعه «گذشته‌نگر» غیر-تصادفی‌سازی شده را وارد کردیم که به درمان‌های انجام شده روی 5929 نفر پرداختند. این مطالعات در بخش‌های مراقبت ویژه، بخش‌های بیمارستانی و بخش‌های اورژانس در چین، ایتالیا، اسپانیا و ایالات متحده انجام شدند. آنها شواهدی را در مورد مرگ‌ومیر و خونریزی ارائه دادند اما هیچ شواهدی پیرامون حمایت تنفسی، لخته شدن خون و سایر اثرات ناخواسته ارائه نشد. از آنجا که مطالعات بسیار متفاوت از یکدیگر بودند، نتوانستیم نتایج را تجمیع کنیم.
داروهای رقیق کننده خون در مقایسه با عدم درمان (6 مطالعه)
- یک مطالعه کاهش را در مرگ‌ومیر و یک مطالعه دیگر کاهش را در مرگ‌ومیر فقط در افراد به شدت بیمار گزارش کردند. سه مطالعه هیچ تفاوتی را در مرگ‌ومیر، و مطالعه باقی مانده هیچ موردی را از مرگ‌ومیر در هر گروه درمانی گزارش نکردند.
- یک مطالعه به ارائه گزارش خونریزی عمده در 3% از شرکت‌کنندگانی که داروهای رقیق کننده خونی را دریافت کردند و 1.9% از شرکت‌کنندگان که رقیق کننده‌های خونی را دریافت نکردند، پرداختند.
دوز درمانی داروهای رقیق کننده خون در مقایسه با دوز پیشگیرانه (1 مطالعه)
همه شرکت‌کنندگان، در بخش مراقبت‌های ویژه بستری و روی دستگاه‌های تهویه مکانیکی بودند. آنها می‌توانستند با یا بدون لخته‌های خونی باشند، اما رقیق کننده‌های خونی در دوزی که معمولا برای درمان لخته‌ها استفاده می‌شود (دوز بالاتر)، یا دوزی که برای پیشگیری از لخته‌ها استفاده می‌شود (دوز پائین‌تر)، تجویز شدند.
- این مطالعه میزان مرگ‌ومیر کمتری را در افراد دریافت کننده دوز درمانی (34.2%) در مقایسه با دوز پیشگیرانه (53%) گزارش کرد.
- این مطالعه خونریزی عمده را در 31.7% از شرکت‌کنندگان درمان شده با دوز درمانی، در مقایسه با 20.5% از دریافت کنندگان دوز پیشگیرانه، گزارش کرد.
قابلیت اطمینان شواهد
ما نمی‌دانیم که داروهای رقیق کننده خون یک روش پیشگیرانه مفید برای افراد مبتلا به COVID-19 است یا خیر، زیرا ما در مورد شواهد بسیار نامطمئن هستیم. هیچ یک از مطالعات، شرکت‌کنندگان را تصادفی‌سازی نکردند و همگی گذشته‌نگر بودند. همچنین، آنها نتایج مختلفی را از یکدیگر گزارش دادند و روش‌های خود را به طور کامل گزارش نکردند. این بدان معناست که اطمینان (قطعیت) ما به شواهد بسیار پائین است.
بعد چه اتفاقی می‌افتد؟
جست‌وجوهای ما 22 مطالعه در حال انجام را یافت، که 20 مورد از آنها RCT، با 14,730 نفر بودند. ما قصد داریم تا نتایج این مطالعات را به محض انتشار، به مرور خود اضافه کنیم. ما امیدواریم که این مطالعات با کیفیت بهتر، پاسخی قاطع به سوال مرور ما ارائه دهند.
در حال حاضر شواهد کافی برای تعیین خطرات و مزایای آنتی‌کوآگولانت‌های پروفیلاکتیک برای افراد بستری با COVID-19 وجود ندارد. از آنجا که 22 مطالعه در حال انجام هستند که قصد دارند بیش از 15,000 شرکت‌کننده را در این شرایط ارزیابی کنند، در به‌روزرسانی‌های آینده شواهد محکم‌تری را به این مرور اضافه خواهیم کرد.
بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) یک بیماری جدی است که توسط سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس -2 (SARS-CoV-2) ایجاد می‌شود. تظاهرات اولیه آن نارسایی تنفسی است که می‌تواند با میکروترومبوز منتشر ریوی در افراد مبتلا به COVID-19 نیز مرتبط باشد. این بیماری همچنین باعث وقوع حوادث ترومبوآمبولیک، مانند آمبولی ریوی، ترومبوز وریدی عمقی، ترومبوز شریانی، ترومبوز کاتتر، و انعقاد داخل عروقی منتشر می‌شود. مطالعات اخیر پیش‌آگهی بدتری را برای افراد مبتلا به COVID-19 که به ترومبوآمبولی دچار شده‌اند، نشان داده‌اند.
آنتی‌کوآگولانت‌ها، داروهایی هستند که در پیشگیری و درمان حوادث ترومبوآمبولی وریدی یا شریانی استفاده می‌شوند. داروهای متعددی در پروفیلاکسی و درمان حوادث ترومبوآمبولیک استفاده می‌شوند، مانند هپارینوئیدها (هپارین‌ها یا پنتاساکاریدها (pentasaccharides))، آنتاگونیست‌های ویتامین K و آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم. هپارینوئیدها، علاوه بر خاصیت آنتی‌کوآگولانتی خود، پتانسیل ضد-التهابی بیشتری هم دارند، که ممکن است بر تکامل بالینی افراد مبتلا به COVID-19 تأثیر بگذارد. برخی از دستورالعمل‌های عملی استفاده از آنتی‌کوآگولانت‌ها را برای ترومبوپروفیلاکسی در افراد مبتلا به COVID-19 توصیه می‌کنند، با این حال، مزیت آنتی‌کوآگولانت‌ها برای افراد مبتلا به COVID-19 هنوز مورد بحث است.
ارزیابی اثرات آنتی‌کوآگولانت‌های پروفیلاکتیک در مقایسه با مقایسه کننده فعال، دارونما (placebo) یا عدم مداخله، بر مورتالیتی و نیاز به حمایت تنفسی در بیماران بستری با COVID-19.
ما بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS و IBECS، پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 در کاکرین، و بانک اطلاعاتی پیش از چاپ medRxiv را از بدو تاسیس آنها تا 20 جون 2020 جست‌وجو کردیم. همچنین فهرست منابع مرورهای سیستماتیک مرتبط را که شناسایی شدند، بررسی کرده و برای یافتن منابع بیشتر، با متخصصان این زمینه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، شبه-RCTها، RCTهای خوشه‌ای و مطالعات کوهورت که آنتی‌کوآگولانت‌های پروفیلاکتیک (هپارین، آنتاگونیست‌ویتامین K، آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم و پنتاساکاریدها) را در برابر مقایسه کننده فعال، دارونما یا عدم مداخله برای مدیریت افراد بستری با COVID-19 مقایسه کردند. ما مطالعات بدون گروه مقایسه کننده را حذف کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی و نیاز به حمایت تنفسی بیشتر. پیامدهای ثانویه، مورتالیتی مرتبط با COVID-19، ترومبوز ورید عمقی (DVT)، آمبولی ریوی، خونریزی عمده، عوارض جانبی، طول مدت بستری در بیمارستان و کیفیت زندگی بودند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین استفاده شد. ما از ROBINS-I برای ارزیابی خطر سوگیری (bias) در مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده (NRS) و روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم. نتایج را به صورت روایت‌گونه گزارش کردیم.
ما هیچ RCT یا شبه-RCTای را شناسایی نکردیم که معیارهای ورود را داشته باشند. ما هفت NRS گذشته‌نگر (5929 شرکت‌کننده) را وارد کردیم، که سه مورد از آنها به صورت پیش از چاپ (preprint) در دسترس بودند. مطالعات در چین، ایتالیا، اسپانیا و ایالات متحده انجام شدند. همه مطالعات شامل افرادی بودند که با COVID-19، در بخش‌های مراقبت ویژه، بخش‌های بیمارستان یا بخش‌های اورژانس، بستری بودند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان (در 6 مطالعه گزارش شد) از 59 تا 72 سال متغیر بود. فقط سه مطالعه وارد شده، دوره پیگیری را گزارش کردند، که از 8 تا 35 روز متفاوت بود. این مطالعات اغلب پیامدهای مورد نظر ما را گزارش نکردند: نیاز به حمایت تنفسی بیشتر، مورتالیتی مرتبط با COVID-19؛ DVT، آمبولی ریوی، عوارض جانبی، و کیفیت زندگی.
آنتی‌کوآگولانت‌ها (همه انواع) در مقابل عدم درمان (شش NRS گذشته‌نگر، 5685 شرکت‌کننده)
یک مطالعه کاهش را در مورتالیتی به هر علتی گزارش کرد (نسبت شانس تعدیل شده (OR): 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.26 تا 0.66؛ 2075 شرکت‌کننده). یک مطالعه کاهش مورتالیتی را فقط در زیرگروهی با 395 نفر که به تهویه مکانیکی نیاز داشتند، گزارش کرد (نسبت خطر (HR): 0.86؛ 95% CI؛ 0.82 تا 0.89). سه مطالعه هیچ تفاوتی را در میزان مورتالیتی گزارش نکردند (OR تعدیل شده: 1.64؛ 95% CI؛ 0.92 تا 2.92؛ 449 شرکت‌کننده؛ OR تعدیل نشده: 1.66؛ 95% CI؛ 0.76 تا 3.64؛ 154 شرکت‌کننده و نسبت خطر (RR) تعدیل شده: 1.15؛ 95% CI؛ 0.29 تا 2.57؛ 192 شرکت‌کننده). یک مطالعه وقوع صفر مورد حوادث را در هر دو گروه مداخله (42 شرکت‌کننده) گزارش کرد. خطر کلی سوگیری برای مورتالیتی به هر علتی، بحرانی و قطعیت شواهد بسیار پائین بود. یک NRS، حوادث خونریزی دهنده را در 3% از شرکت‌کنندگان گروه مداخله و 1.9% از افراد گروه کنترل گزارش کرد (OR: 1.62؛ 95% CI؛ 0.96 تا 2.71؛ 2773 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
آنتی‌کوآگولانت‌ها با دوز درمانی در مقابل آنتی‌کوآگولانت‌ها با دوز پروفیلاکتیک (یک NRS گذشته‌نگر، 244 شرکت‌کننده)
این مطالعه کاهش را در مورتالیتی به هر علتی (HR تعدیل شده: 0.21؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.46) و میزان مطلق پائین‌تر مرگ را در گروه دوز درمانی (34.2% در مقابل 53%) نشان داد. خطر کلی سوگیری برای مورتالیتی به هر علتی، جدی و قطعیت شواهد پائین بود. یک NRS همچنین حوادث خونریزی دهنده را در 31.7% از افراد گروه مداخله و 20.5% از بیماران گروه کنترل گزارش کرد (OR: 1.8؛ 95% CI؛ 0.96 تا 3.37؛ شواهد با قطعیت پائین).
مطالعات در حال انجام
ما 22 مطالعه در حال انجام را در شرایط بیمارستانی (20 RCT؛ 14,730 شرکت‌کننده؛ 2 NRS؛ 997 شرکت‌کننده) در 10 کشور مختلف (استرالیا (1)، برزیل (1)، کانادا (2)، چین (3)، فرانسه (2)، آلمان (1)، ایتالیا (4)، سوئیس (1)، انگلیس (1)، و ایالات متحده آمریکا (6)) یافتیم. دوازده مطالعه در حال انجام قصد دارند مورتالیتی و شش مطالعه می‌خواهند نیاز به پشتیبانی تنفسی بیشتر را گزارش کنند. انتظار می‌رود سیزده مطالعه در دسامبر 2020 (6959 شرکت‌کننده)، هشت مورد در جولای 2021 (8512 شرکت‌کننده)، و یک مطالعه در دسامبر 2021 (256 شرکت‌کننده) به پایان برسند. چهار مورد از این مطالعات شامل 1000 شرکت‌کننده یا بیشتر هستند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.