چرا بهبود روند تشخیصی هپاتوسلولار کارسینوما مهم است؟
هپاتوسلولار کارسینوما (hepatocellular carcinoma; HCC)، یعنی سرطان با منشا کبدی، از نظر وقوع جهانی سرطان در رتبه ششم و از نظر مرگ‌ومیرهای ناشی از سرطان در مردان در رتبه چهارم قرار دارد. این سرطان بیشتر در افراد مبتلا به بیماری مزمن کبدی صرف‌نظر از علت آن رخ می‌دهد. اولتراسوند (ultrasound; US)، که از امواج اولتراسوند برای نشان دادن اختلالات ایجاد شده در کبد استفاده می‌کند، می‌تواند وجود ضایعات کبدی مشکوک به HCC را تشخیص دهد. آلفا-فتوپروتئین (alpha-foetoprotein; AFP)، که گلیکوپروتئین بوده و در کبد تولید می‌شود و قابل اندازه‌گیری در خون است، به عنوان یک نشانگر تومور در نظر گرفته می‌شود زیرا مقادیر زیاد آن می‌تواند با وجود HCC مرتبط باشد. این دو تست (US و AFP) به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی استفاده می‌شوند تا وجود HCC را در افرادی که با خطر بالای ابتلا به HCC روبه‌رو هستند، تشخیص دهند. افراد پُر-خطر کسانی هستند که به بیماری مزمن کبدی مبتلا هستند. اجرای برنامه‌های نظارتی، تکرار انجام US شکمی با یا بدون تست AFP هر شش ماه یک بار برای تشخیص زودهنگام HCC، انجام رزکسیون از طریق جراحی یا درمان‌های دیگر، در دستورالعمل‌های فعلی توصیه شده‌اند.
هدف از انجام این مرور چیست؟
پی بردن به این موضوع که AFP؛ US و ترکیبی از AFP و US برای تشخیص HCC در افراد مبتلا به بیماری مزمن کبدی چقدر دقیق هستند.
در این مرور چه موضوعی مورد بررسی قرار گرفت؟
AFP (نشانگر تومور)، که مقدار آن در خون به راحتی با استفاده از یک کیت تجاری قابل اندازه‌گیری است. مطالعات مربوط به AFP از مقادیر آستانه مختلفی برای تشخیص مثبت یا منفی بودن تست استفاده کرده‌اند.
US وسیله‌ای موجود در سراسر جهان است. این دستگاه، تصاویری را از کبد و سایر اندام‌های شکمی نشان می‌دهد. این دستگاه می‌تواند وجود ضایعات کبدی مشکوک به HCC را تشخیص دهد.
ترکیبی از AFP و US می‌تواند وجود ضایعات کبدی مشکوک به HCC را تشخیص داده یا آنها را رد کند.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
ما در کل 373 مطالعه را روی بزرگ‌سالان پیدا کردیم: AFP در 326 مطالعه، 144570 شرکت‌کننده؛ US در 39 مطالعه، 18792 شرکت‌کننده؛ و ترکیبی از AFP و US در هشت مطالعه، 5454 شرکت‌کننده مورد تجزیه‌وتحلیل قرار گرفتند.
- AFP با حد آستانه 20 نانوگرم/میلی‌لیتر (147 مطالعه): این تست در 60 نفر از 100 شرکت‌کننده مبتلا به HCC و در 16 نفر از 100 شرکت‌کننده بدون HCC مثبت گزارش شد. AFP با حد آستانه 200 نانوگرم/میلی‌لیتر (56 مطالعه): این تست در 36 نفر از 100 شرکت‌کننده مبتلا به HCC و فقط در 1 نفر از 100 شرکت‌کننده بدون HCC مثبت بود.
- US (39 مطالعه): این تست در 72 نفر از 100 شرکت‌کننده مبتلا به HCC و در 6 نفر از 100 شرکت‌کننده بدون HCC مثبت بود.
- ترکیبی از AFP با آستانه 20 نانوگرم/میلی‌لیتر و US (6 مطالعه): یک یا هر دو تست در 96 نفر از 100 شرکت‌کننده مبتلا به HCC و در 15 نفر از 100 شرکت‌کننده بدون HCC مثبت بودند.
بنابراین، ترکیب این دو تست در تشخیص شرکت‌کنندگان مبتلا به HCC بهتر است. با توجه به اینکه 5 نفر از 100 فرد مبتلا به بیماری مزمن کبدی مبتلا به HCC هستند، می‌توان فرض کرد که در بین 1000 فرد مبتلا به بیماری مزمن کبدی، 50 نفر مبتلا به HCC خواهند بود و با استفاده از AFP و US شکمی در ترکیب با هم، می‌توان 48 فرد مبتلا به HCC را تشخیص داد، و 2 نفر هم تشخیص داده نمی‌شوند و درمان مناسب دریافت نخواهند کرد؛ 950 نفر از 1000 فرد فاقد HCC خواهند بود، و 143 نفر از آنها به اشتباه مبتلا به HCC تشخیص داده می‌شوند و تحت تست‌های غیر-ضروری دیگری مانند توموگرافی کامپیوتری، تصویربرداری تشدید مغناطیسی، یا بیوپسی قرار می‌گیرند.
نتایج به دست آمده از مطالعات در این مرور تا چه اندازه قابل اطمینان هستند؟
همه مطالعات به جز یک مطالعه، دارای خطر سوگیری (bias) بودند، به خصوص در انتخاب شرکت‌کنندگان و در ارائه یک تعریف صحیح از وجود HCC. این مشکلات می‌توانند تخمین‌های صحیح را از توانایی تشخیص این سه تست مختل کنند.
نتایج این مرور برای چه کسانی کاربرد دارد؟
افراد مبتلا به بیماری مزمن کبدی
کاربردهای این مرور چه هستند؟
با استفاده از AFP، در حد آستانه 20 نانوگرم/میلی‌لیتر، حدود 40%، و با US به‌تنهایی، بیش از یک-چهارم از موارد وقوع HCC از دست خواهند رفت. حساسیت در ترکیب این دو تست در بالاترین حد خود گزارش شد، و کمتر از 5% از موارد وقوع HCC با حدود 15% نتایج مثبت-کاذب از دست خواهند رفت.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
5 جون 2020
در روش بالینی برای تشخیص HCC در بزرگ‌سالان، AFP و US، به صورت مجزا یا ترکیبی، نقش تست‌های تریاژ (triage-tests) را دارند. ما دریافتیم که با استفاده از AFP، در نقطه برش 20 نانوگرم/میلی‌لیتر، حدود 40%، و با US به‌تنهایی، بیش از یک-چهارم از موارد وقوع HCC از دست خواهد رفت. ترکیب این دو تست بالاترین حساسیت را نشان داده و کمتر از 5% از موارد وقوع HCC با حدود 15% نتایج مثبت-کاذب از دست خواهند رفت. عدم-قطعیت ناشی از کیفیت پائین مطالعه و ناهمگونی در مطالعات وارد شده، توانایی ما را برای نتیجه‌گیری‌های قطعی بر اساس نتایج خودمان محدود می‌کند.
هپاتوسلولار کارسینوما (hepatocellular carcinoma; HCC) بیشتر در افراد مبتلا به بیماری مزمن کبدی رخ می‌دهد و از نظر موارد جهانی سرطان در رتبه ششم، و از نظر مرگ‌ومیرهای سرطانی در مردان در رتبه چهارم قرار دارد. علیرغم اینکه استفاده از اولتراسوند (ultrasound; US) شکمی به عنوان تست اولیه برای رد کردن وجود ضایعات کانونی کبد و اندازه‌گیری آلفا-فتوپروتئین (alpha-foetoprotein; AFP) سرم ممکن است احتمال وقوع HCC مشکوک را افزایش دهد، انجام تست‌های بیشتر برای تائید تشخیص هم‌چنین مرحله‌بندی HCC لازم است. علیرغم نبود مزایای آشکار استفاده از US، با یا بدون AFP، بر بقای کلی (overall survival; OS) بیماران، دستورالعمل‌های فعلی استفاده از آنها را در برنامه نظارتی به منظور تشخیص HCC در جمعیت‌های پُر-خطر توصیه می‌کنند. ارزیابی دقت تشخیصی US و AFP ممکن است این موضوع را روشن کند که عدم وجود مزیت آنها در برنامه‌های نظارتی می‌تواند با عدم تشخیص (under-diagnosis) بیماری مرتبط باشد. بنابراین، ارزیابی دقت این دو تست برای تشخیص HCC در افراد مبتلا به بیماری مزمن کبدی، که در برنامه‌های نظارتی گنجانده نشدند، الزامی است.
هدف اولیه: دقت تشخیصی US و AFP، به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی، برای تشخیص HCC در هر اندازه و در هر مرحله‌ای در بزرگ‌سالان مبتلا به بیماری مزمن کبدی، در برنامه نظارتی یا در شرایط بالینی.
اهداف ثانویه: ارزیابی دقت تشخیصی US شکمی و AFP، به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی، برای تشخیص HCC قابل رزکسیون؛ مقایسه دقت تشخیصی تست‌های مجزا در برابر ترکیب هر دو تست؛ بررسی منابع ناهمگونی در نتایج.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، پایگاه ثبت مطالعات دقت تست تشخیصی گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، کتابخانه کاکرین، MEDLINE؛ Embase؛ LILACS؛ Science Citation Index Expanded، را تا 5 جون 2020 جست‌وجو کردیم. هیچ نوع محدودیتی از نظر زبان یا نوع مقاله وجود نداشت.
مطالعاتی که دقت تشخیصی US و AFP را، به‌طور جداگانه یا به‌صورت ترکیبی، برای تشخیص HCC در بزرگ‌سالان مبتلا به بیماری مزمن کبدی ارزیابی کرده بودند، دارای طراحی‌های مقطعی و مورد-شاهدی بودند، از یکی از استانداردهای مرجع قابل قبول، مانند پاتولوژی کبد پیوند شده (explanted liver)، هیستولوژی ضایعه کبدی کانونی رزکسیون شده یا نمونه‌برداری شده، یا ویژگی‌های معمولی در توموگرافی کامپیوتری، یا تصویربرداری تشدید مغناطیسی (magnetic resonance imaging)، همه با پیگیری شش ماهه، استفاده کرده بودند.
ما به‌طور مستقل از هم مطالعات را غربالگری کرده، داده‌ها را استخراج، و خطر سوگیری (bias) و نگرانی‌های موجود در مورد قابلیت کاربرد را با استفاده از چک لیست QUADAS‐2 ارزیابی کردیم. نتایج مربوط به حساسیت (sensitivity) و ویژگی (specificity) را با استفاده از نمودارهای انباشت جفتی (paired forest-plots) ارائه کرده، و نتایج را جدول‌بندی کردیم. در جایی که اقتضا می‌کرد، از مدل متاآنالیز سلسله مراتبی (hierarchical) استفاده کردیم. عدم قطعیت مربوط به تخمین‌های دقت را با استفاده از 95% فواصل اطمینان (CIs) ارائه کردیم. تمام روندهای استخراج و تجزیه‌وتحلیل مربوط به داده‌ها را دو بار انجام دادیم.
ما 373 مطالعه را وارد کردیم. تست شاخص عبارت بود از AFP (326 مطالعه، 144,570 شرکت‌کننده)؛ US (39 مطالعه، 18,792 شرکت‌کننده)؛ و ترکیبی از AFP و US (هشت مطالعه، 5454 شرکت‌کننده).
همه مطالعات را، به جز یک مورد، در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قضاوت کردیم. در اکثر مطالعات از استانداردهای مرجع متفاوتی استفاده شد، که غالبا برای حذف بیماری هدف نامناسب هستند، و فاصله زمانی بین تست شاخص و استاندارد مرجع به ندرت مشخص شد. اکثر مطالعاتی که از AFP استفاده کردند، طراحی مورد-شاهدی (case-control) داشتند. هم‌چنین به دلیل ویژگی‌های شرکت‌کنندگان، نگرانی‌های عمده‌ای در مورد قابلیت کاربرد این تست داشتیم.
از آنجا که مطالعات اولیه با AFP از نقاط برش (cut-offs) مختلفی استفاده کردند، متاآنالیز را با استفاده از مدل خلاصه سلسله مراتبی مشخصه عملکرد گیرنده (hierarchical-summary-receiver-operating-characteristic model) انجام دادیم، سپس دو متاآنالیز را فقط شامل مطالعاتی انجام دادیم که بیشترین نقاط برش استفاده شده را گزارش کردند: حدود 20 نانوگرم/میلی‌لیتر یا 200 نانوگرم/میلی‌لیتر.
AFP با نقطه برش 20 نانوگرم/میلی‌لیتر: برای HCC (147 مطالعه) حساسیت 60% (95% CI؛ 58% تا 62%)، ویژگی 84% (95% CI؛ 82% تا 86%)؛ برای HCC قابل رزکسیون (شش مطالعه) حساسیت 65% (95% CI؛ 62% تا 68%)، ویژگی 80% (95% CI؛ 59% تا 91%).
AFP با نقطه برش 200 نانوگرم/میلی‌لیتر: برای HCC (56 مطالعه) حساسیت 36% (95% CI؛ 31% تا 41%)، ویژگی 99% (95% CI؛ 98% تا 99%)؛ برای HCC قابل رزکسیون (دو مطالعه) یک مطالعه با حساسیت 4% (95% CI؛ 0% تا 19%)، ویژگی 100% (95% CI؛ 96% تا 100%) و مطالعه دیگر با حساسیت 8% (95% CI؛ 3% تا 18%)، ویژگی 100% (95% CI؛ 97% تا 100%).
US: برای HCC (39 مطالعه) حساسیت 72% (95% CI؛ 63% تا 79%)، ویژگی 94% (95% CI؛ 91% تا 96%)؛ برای HCC قابل رزکسیون (هفت مطالعه) حساسیت 53% (95% CI؛ 38% تا 67%)، ویژگی 96% (95% CI؛ 94% تا 97%).
ترکیبی از AFP (نقطه برش 20 نانوگرم/میلی‌لیتر) و US: برای HCC (شش مطالعه) حساسیت 96% (95% CI؛ 88% تا 98%)، ویژگی 85% (95% CI؛ 73% تا 93%)؛ برای HCC قابل رزکسیون (دو مطالعه) یک مورد با حساسیت 89% (95% CI؛ 73% تا 97%)، ویژگی 83% (95% CI؛ 76% تا 88%)، و مطالعه دیگر با حساسیت 79% (95% CI؛ 54% تا 94%)، ویژگی 87% (95% CI؛ 79% تا 94%).
ناهمگونی مشاهده شده در نتایج عمدتا غیر-قابل توجیه باقی می‌ماند و بخشی از آن را تا حدودی می‌توان به نقاط برش یا شرایط مختلف نسبت داد (برنامه نظارتی در مقایسه با سری‌های بالینی). انجام تجزیه‌وتحلیل حساسیت، با حذف مطالعاتی که به صورت چکیده مقالات منتشر شدند، یا دارای طراحی مورد-شاهدی بودند، هیچ‌گونه تغییراتی را در این نتایج نشان نداد.
دقت حاصل از مطالعاتی را که از AFP (نقطه برش حدود 20 نانوگرم/میلی‌لیتر) و US استفاده کردند، مقایسه کردیم: مقایسه مستقیم در 11 مطالعه (6674 شرکت‌کننده)، حساسیت بالاتر US (81%؛ 95% CI؛ 66% تا 90%) را در برابر AFP (%64؛ 95% CI؛ 56% تا 71%) با ویژگی مشابه نشان داد: US معادل 92% (95% CI؛ 83% تا 97%) در برابر AFP معادل 89% (95% CI؛ 79% تا 94%). مقایسه مستقیم شش مطالعه (5044 شرکت‌کننده) حساسیت بالاتری (96%؛ 95% CI؛ 88% تا 98%) را برای ترکیب AFP و US در برابر US (%76؛ 95% CI؛ 56% تا 89%) با ویژگی مشابه نشان داد: AFP و US معادل 85% (95% CI؛ 73% تا 92%) در برابر US معادل 93% (95% CI؛ 80% تا 98%).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.