سوال مطالعه مروری
اثربخشی و بی‌خطری عوامل ضد-اینترلوکین-13 یا ضد-اینترلوکین-4، را در مقایسه با دارونما (placebo)، عوامل ضد-ایمونوگلوبولین E، یا ضد-اینترلوکین-5، برای درمان کودکان، نوجوانان یا بزرگسالان مبتلا به آسم ارزیابی کردیم.
پیشینه
ایمونوگلوبولین E و اینترلوکین-5 مواد شیمیایی در بدن هستند که باعث ایجاد آلرژی (یا پاسخ آلرژیک) در راه‌های هوایی و ایجاد نشانه‌های آسم می‌شوند. برخی از افراد مبتلا به آسم شدید داروهایی مصرف می‌کنند که ایمونوگلوبولین E یا اینترلوکین-5 را هدف قرار می‌دهند، اما این داروها برای همه موثر نیستند. از آنجایی که اینترلوکین-4 و اینترلوکین-13 نیز مواد شیمیایی در بدن ما هستند که باعث ایجاد آلرژی (یا پاسخ آلرژیک) در راه‌های هوایی می‌شوند، این موضوع را بررسی کردیم که داروهایی که اینترلوکین-4 و اینترلوکین-13 را هدف قرار می‌دهند (در مقایسه با دارونما - ماده‌ای که تاثیر درمانی ندارد)، برای بهبود نشانه‌ها یا کیفیت زندگی افراد مبتلا به آسم بی‌خطر و موثر هستند یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
ما 41 مطالعه را پیدا کردیم که عوامل ضد-اینترلوکین-4 یا ضد-اینترلوکین-13 (یا عواملی که هم اینترلوکین-13 و هم اینترلوکین-4 را هدف قرار می‌دهند) را با دارونما در افراد مبتلا به آسم مقایسه کردند. هیچ مطالعه مرتبطی که در آن عوامل ضد-اینترلوکین-4 یا -13 با عوامل ضد-اینترلوکین-5 یا ضد-ایمونوگلوبولین مقایسه شده باشند، شناسایی نشد. بیست‌ونه مورد از مطالعات وارد شده (10,604 شرکت‌کننده) اطلاعاتی را گزارش کردند که در این مرور مورد استفاده قرار گرفتند. شواهد فعلی تا اکتبر 2020 به‌روز است. اکثر افرادی که در مطالعات وارد شده شرکت کردند، آسم متوسط یا شدید و کنترل نشده داشته و میانگین سنی افراد هر مطالعه بین 22 تا 55 سال بود. فقط چهار مطالعه اجازه به‌کارگیری کودکان و نوجوانان را داد و شرکت‌کنندگان در این گروه سنی کمتر از 5% از افرادی را تشکیل دادند که داده‌هایی را برای مرور ارائه کردند. اکثر مطالعات این نکته را آزمایش کردند که دوپیلوماب (dupilumab)، یک عامل اینترلوکین-4 (چهار مطالعه)، یا عوامل ضد-اینترلوکین-13 لبریکیزوماب (lebrikizumab) (هشت مطالعه) یا ترالوکینوماب (tralokinumab) (نه مطالعه)، بهتر از دارونما بودند یا خیر.
نتایج کلیدی
هنگامی که اطلاعات ارائه شده را توسط 29 مطالعه تجمیع کردیم، متوجه شدیم این داروها تعداد افراد مبتلا به حملات آسم را کاهش داده و عملکرد ریه را تا حدی بهبود می‌بخشند که فرد مزیت آن را احساس کند. بهبودهای کوچکی در کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و کنترل آسم نیز مشاهده شد، اما اندازه این تاثیرات به اندازه کافی بزرگ نبود که فرد مبتلا به آسم بتواند مزایای آن را احساس کند. کاهش 16 درصدی در دوز کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیز مشاهده شد، اگرچه اعتماد ما به این یافته کم است. اگرچه هیچ افزایشی در عوارض جانبی جدی مشاهده نشد (یعنی وقوع هرگونه رویداد پزشکی ناخوشایند که منجر به مرگ‌ومیر شود؛ تهدید کننده زندگی باشد؛ نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد؛ منجر به ناتوانی/عجز مداوم یا قابل توجه شود؛ یا نقص مادرزادی ایجاد کند)، تعداد افرادی که دچار چنین عوارض جانبی شدند، در مقایسه با افرادی که دارونما مصرف کردند، افزایش یافت. شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده در شرکت‌کنندگان تحت درمان با عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 عبارت بودند از عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، سرماخوردگی، سردرد یا واکنش‌های محل تزریق. نتایج هم‌چنین نشان دادند که اطلاعات مربوط به مارکرهای خون (ائوزینوفیل خون (blood eosinophils) و پریوستین سرم (serum periostin)) و سطوح نیتریک اکسید بازدمی ممکن است به پیش‌بینی اثربخشی این داروها در فرد مبتلا به آسم کمک کنند. به‌طور خلاصه، این داروها به احتمال زیاد برای برخی از افراد مبتلا به آسم شدید یا کنترل نشده مفید هستند، در صورتی که سایر درمان‌ها موثر نبوده و هدف از درمان کاهش تعداد حملات آسم است.
کیفیت شواهد
مطالعات وارد شده به‌طور کلی به خوبی طراحی و گزارش شدند. شرکت‌کنندگان و افرادی که پژوهش را انجام دادند، نمی‌دانستند که افراد چه درمانی دریافت می‌کنند، این کار ارزیابی منصفانه درمان‌ها را تضمین می‌کند. به‌طور کلی، می‌توانیم به نتیجه‌گیری‌های این مرور اطمینان داشته باشیم.
بر اساس مجموع شواهد، عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 در مقایسه با دارونما، احتمالا با کاهش تشدیدهایی از حملات بیماری که نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا ویزیت ED دارند، با هزینه افزایش عوارض جانبی، در بیماران مبتلا به آسم مرتبط هستند. هیچ پیشرفت مرتبط بالینی در کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا کنترل آسم شناسایی نشد. بنابراین، تجویز عوامل ضد-اینترلوکین-13 یا ضد-اینترلوکین-4 ممکن است برای بزرگسالان مبتلا به آسم متوسط تا شدید کنترل نشده که به درمان‌های دیگر پاسخ نداده‌اند، مناسب باشد. این نتیجه‌گیری‌ها به‌طور کلی بر اساس شواهدی با قطعیت بالا یا متوسط مبتنی بر مطالعاتی با دوره مشاهده تا یک سال پشتیبانی می‌شوند.
هدف قرار دادن مسیر ایمونوگلوبولین E و مسیر اینترلوکین-5 با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال خاص که علیه سیتوکین‌ها یا گیرنده‌های آنها هدایت می‌شوند، در بیماران مبتلا به آسم شدید موثر است. با این حال، بیمارانی وجود دارند که به این بیولوژیک‌ها پاسخ کمتری نشان می‌دهند. از آنجایی که اینترلوکین-4 و اینترلوکین-13، سیگنال‌دهی از طریق گیرنده اینترلوکین-4، تاثیرات متعددی بر بیولوژی آسم دارند، درمان‌هایی با هدف قرار دادن اینترلوکین-4 و -13 (هر دو به صورت جداگانه و ترکیبی) توسعه یافته‌اند.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) عوامل ضد-اینترلوکین-13 یا ضد-اینترلوکین-4، در مقایسه با دارونما (placebo)، عوامل ضد-ایمونوگلوبولین E، یا ضد-اینترلوکین-5، برای درمان کودکان، نوجوانان، یا بزرگسالان مبتلا به آسم.
مطالعاتی را از طریق پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین شناسایی کردیم، که توسط متخصص اطلاعات گروه و از طریق جست‌وجوهای انجام شده در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام موسسات ملی سلامت ایالات متحده، ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت به دست آمدند. این جست‌وجو در 16 اکتبر 2020 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را با طراحی گروه موازی وارد کردیم که عوامل ضد-اینترلوکین-13 یا -4 (یا عواملی که هم اینترلوکین-13 و هم اینترلوکین-4 را هدف قرار می‌دهند) را با دارونما در نوجوانان و بزرگسالان (16 سال یا بالاتر) یا کودکان (کمتر از 16 سال) مبتلا به آسم مقایسه کردند؛ شرکت‌کنندگان می‌توانستند داروهای معمول طولانی-اثر یا کوتاه-اثر خود را (مثلا کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS)، آگونیست‌های بتا آدرنوسپتور طولانی-اثر (long-acting beta adrenoceptor agonists; LABA)، آنتاگونیست‌های موسکارینی طولانی-اثر (long-acting muscarinic antagonists; LAMA)، و/یا آنتاگونیست‌های گیرنده لوکوترین (leukotriene receptor antagonists)) دریافت کنند که بخشی از درمان تصادفی‌سازی شده نبودند.
از روش‌های استاندارد مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.
41 RCT را شناسایی و وارد مرور کردیم. از این تعداد، داده‌های 29 مطالعه وارد آنالیزهای کمّی شدند، و به‌طور تصادفی 10,604 فرد مبتلا به آسم برای دریافت عامل ضد-اینترلوکین-13 (مداخله) یا ضد-اینترلوکین-4 (مداخله)، یا دارونما (مقایسه کننده) اختصاص یافتند. هیچ مطالعه مرتبطی که در آن مقایسه کننده یک عامل ضد-ایمونوگلوبولین یا یک عامل ضد-اینترلوکین-5 باشد، شناسایی نشد. مدت زمان انجام کارآزمایی‌ها بین 2 هفته و 52 هفته بود (میانه (median): 16 هفته). میانگین سنی شرکت‌کنندگان در سراسر مطالعات وارد شده از 22 تا 55 سال متغیر بود. فقط پنج مطالعه اجازه ورود کودکان و نوجوانان را دادند، که کمتر از 5% از کل شرکت‌کنندگان را تشکیل داده و داده‌هایی را برای مرور فعلی ارائه کردند. اکثر شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم متوسط یا شدید کنترل نشده بودند. استفاده همزمان از ICS در اکثریت (21 از 29) مطالعات وارد شده، مجاز یا مورد نیاز بود. استفاده از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نگهدارنده در 19 مطالعه مجاز نبود و در پنج مطالعه مجاز یا مورد نیاز شمرده شد (اطلاعات در پنج مطالعه گزارش نشدند). با توجه به رایج‌ترین عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 ارزیابی شده، چهار مطالعه دوپیلوماب (dupilumab) (300 میلی‌گرم یک بار در هفته (Q1W)؛ 200 میلی‌گرم هر دو هفته یک بار (Q2W)؛ 300 میلی‌گرم Q2W؛ 200 میلی‌گرم هر چهار هفته یک بار (Q4W)؛ 300 میلی‌گرم Q4W، تزریق زیر-جلدی (subcutaneous; SC))؛ هشت مطالعه لبریکیزوماب (lebrikizumab)؛ (37.5 میلی‌گرم Q4W؛ 125 میلی‌گرم Q4W؛ 250 میلی‌گرم Q4W، تزریق SC)؛ و نه مطالعه (3259 شرکت‌کننده) ترالوکینوماب (tralokinumab) (75 میلی‌گرم Q1W؛ 150 میلی‌گرم Q1W؛ 300 میلی‌گرم Q1W؛ 150 میلی‌گرم Q2W؛ 300 میلی‌گرم Q2W؛ 600 میلی‌گرم Q2W؛ 300 میلی‌گرم Q4W، تزریق SC؛ 1/5/10 میلی‌گرم/کیلوگرم به صورت تزریق داخل وریدی) را مورد ارزیابی قرار دادند؛ تمام عوامل ضد-اینترلوکین-13 یا 4 با دارونما مقایسه شدند.
خطر سوگیری (bias) عموما پائین یا نامشخص در نظر گرفته شد (جزئیات کافی ارائه نشد)؛ نه مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) و سه مطالعه در معرض خطر بالا برای سوگیری گزارش‌دهی قرار داشتند.
نتایج زیر به پیامدهای اولیه مربوط می‌شوند. نرخ تشدیدهایی از بیماری که نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا ویزیت در بخش اورژانس (emergency department; ED) دارند، احتمالا در شرکت‌کنندگان دریافت کننده ترالوکینوماب در برابر دارونما کمتر بود (نسبت میزان (rate ratio): 0.68؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.98؛ شواهد با قطعیت متوسط؛ داده‌ها فقط برای ترالوکینوماب (ضد-اینترلوکین-13) موجود بود). در شرکت‌کنندگانی که عامل ضد-اینترلوکین-13/-4 دریافت کردند، میانگین بهبود در نمره تعدیل شده پرسش‌نامه کیفیت زندگی آسم در برابر دارونما معادل 0.18 واحد (95% CI؛ 0.12 تا 0.24؛ شواهد با قطعیت بالا) بود؛ با این حال، این یافته، بهبود بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌ها در نسبتی از بیماران وجود داشت که ابتلا را به عوارض جانبی جدی به هر علتی گزارش کردند (عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 در برابر دارونما، OR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.09؛ شواهد با قطعیت متوسط) .
از نظر پیامدهای ثانویه، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌ها از نظر نسبتی از بیماران که دچار تشدید حملات بیماری و نیازمند به کورتیکواستروئیدهای خوراکی شدند، وجود داشته باشد (عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 در برابر دارونما، نسبت میزان: 0.98؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.32؛ شواهد با قطعیت پائین). عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 احتمالا کنترل آسم را بر اساس نمره پرسش‌نامه کنترل آسم بهبود می‌بخشند (عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 در برابر دارونما، تفاوت میانگین (MD): 0.19-؛ 95% CI؛ 0.24- تا 0.14-)؛ با این حال، بزرگی این نتیجه به عنوان یک بهبود بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. نسبتی از بیماران که دچار هر گونه عارضه جانبی شدند در افرادی که عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 دریافت کردند در مقایسه با بیماران دریافت کننده دارونما، بیشتر بود (OR: 1.16؛ 95% CI؛ 1.04 تا 1.30؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده در شرکت‌کنندگان تحت درمان با عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سردرد و واکنش محل تزریق بود. نتایج تجمعی برای پیامد اکتشافی، نرخ تشدید حملات که نیازمند به کورتیکواستروئیدهای خوراکی باشند (oral corticosteroids; OCS) یا بستری شدن در بیمارستان یا ویزیت بخش اورژانس، ممکن است در شرکت‌کنندگان دریافت کننده عوامل ضد-اینترلوکین-13/-4 در برابر دارونما کمتر باشد (نسبت میزان: 0.71؛ 95% CI؛ 0.65 تا 0.77؛ شواهد با قطعیت پائین).
نتایج به‌طور کلی بین زیر-گروه‌ها برای کلاس‌های مختلف عامل دارویی (ضد-اینترلوکین-13 یا ضد-اینترلوکین-4)، مدت زمان مطالعه و شدت بیماری هم‌سو و سازگار بود. تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه بر اساس دسته التهاب T helper 2 (TH2) اثربخشی بیشتری را در بیماران با سطوح بالاتر بیومارکرهای التهابی (ائوزینوفیل‌های خون (blood eosinophils)، نیتریک اکسید بازدمی (exhaled nitric oxide) و پریوستین سرم (serum periostin)) نشان داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.