سوال مطالعه مروری
این مرور تاثیرات مثبت و منفی تجویز متیل‌فنیدیت را بررسی کرده و آنها را با دارونما (placebo) یا دیگر داروها در بزرگسالان مبتلا به اختلال نقص توجه و بیش فعالی (ADHD) مقایسه کرد. ما به ویژه روی تاثیرات درمان بر عملکرد روزانه تمرکز کردیم، مانند تعداد روزهای غیبت یک فرد از کار، و تاثیرات آن بر نشانه‌های ADHD و کیفیت زندگی که توسط خود بیماران، و همچنین توسط پزشک یا محقق ارزیابی شدند.
پیشینه
ADHD یک تشخیص روان‌پزشکی است که با بروز مشکلاتی در تمرکز، بیش فعالی، و رفتار تکانشی (impulsive) مشخص شده، و اغلب بر زندگی اجتماعی، توانایی انجام خوب کار، و حفظ روابط شخصی تاثیر می‌گذارد. تعداد بیشتری از بزرگسالان به‌طور فزاینده‌ای مبتلا به ADHD تشخیص داده شده و دارو دریافت می‌کنند. درمان ADHD باید شامل طیف وسیعی از رویکردهای مختلف، از جمله روان-درمانی، مداخلات اجتماعی، انواع دیگر درمان‌های غیر-دارویی، و دارو-درمانی، باشد. متیل‌فنیدیت و آمفتامین داروهای ADHD انتخاب اول توصیه شده هستند. متیل‌فنیدیت دارویی است که فعالیت سیستم عصبی مرکزی (CNS) را افزایش می‌دهد. این مرور روی متیل‌فنیدیت متمرکز است که به صورت قرص و فقط یک یا دو بار در روز مصرف می‌شود، به اصطلاح «فرمولاسیون گسترده-رهش». متیل‌فنیدیت در بسیاری از کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به ADHD آزمایش شده، اما تاثیرات مثبت و منفی کلی آن نامشخص به نظر می‌رسد، زیرا نگرانی‌هایی در مورد نحوه طراحی این کارآزمایی‌ها و نحوه گزارش نتایج وجود دارد. متیل‌فنیدیت در کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD نیز استفاده می‌شود.
ویژگی‌های مطالعه
این جست‌وجو تا فوریه 2021 به‌روز است. ما 24 مطالعه (5066 شرکت‌کننده مبتلا به ADHD) و همچنین یک مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم. در هر مطالعه شرکت‌کنندگان به دو گروه تقسیم شدند؛ یک گروه متیل‌فنیدیت گسترده-رهش و گروه دیگر دارونما (placebo) دریافت کردند، که به عنوان «قرص قند» نیز شناخته می‌شود. دو کارآزمایی همچنین شامل یک داروی ADHD دیگر به عنوان گروه سوم بودند. میانه (median) سنی (یعنی سن وسط از فهرستی از تمام سنین که به ترتیب از کوچک‌تر تا بزرگ‌تر مرتب شده‌اند) شرکت‌کنندگان 36 سال گزارش شد. مطالعات عمدتا در اروپا و آمریکای شمالی در بیماران سرپایی انجام شدند، به این معنی که شرکت‌کنندگان در طول کارآزمایی‌ها در بیمارستان بستری نبودند. آنها حدود هشت هفته ادامه داشتند. نیمی از کارآزمایی‌ها توسط شرکت‌هایی حمایت شدند که فروشنده داروها نیز هستند، که ممکن است بر نحوه طراحی این آزمایش‌ها تاثیر گذاشته باشد.
نتایج کلیدی
متیل‌فنیدیت در قالب یک قرص گسترده-رهش، در مقایسه با دارونما، شدت نشانه‌های ADHD را هنگامی که توسط شرکت‌کنندگان، محققین، همچنین اعضای خانواده یا همسر ارزیابی شد، کاهش داد. متیل‌فنیدیت باعث کاهش تعداد روزهای غیبت در محل کار نشد، و تاثیر آن بر کیفیت زندگی ارزیابی شده توسط خود شرکت‌کنندگان اندک بود. کارآزمایی‌ها افزایش خطر آسیب‌های جدی را پیدا نکردند، اما متیل‌فنیدیت خطر کلی ابتلا به هرگونه آسیب را افزایش داد.
کیفیت شواهد
سطح اطمینان خود را به شواهد «بسیار پائین» ارزیابی کردیم، به این معنی که هنوز مشخص نیست اثرات مثبت مصرف متیل‌فنیدیت بر اثرات منفی آن برتری دارند یا خیر. همه مطالعات در معرض خطر بالای تاثیر-پذیری از منابع مختلف سوگیری در شیوه طراحی و اجرا بودند که می‌توانند بر نتایج تاثیر بگذارند (سوگیری). در نتیجه، تاثیرات مثبت و منفی گزارش شده از متیل‌فنیدیت در کارآزمایی‌ها قابل اعتماد نیستند، و در صورت انجام کارآزمایی‌های جدید می‌توانند تغییرات مهمی پیدا کنند. همچنین دانش محدودی در مورد تاثیرات طولانی-مدت متیل‌فنیدیت وجود دارد، که اغلب برای سال‌ها مصرف می‌شود، چرا که اکثر کارآزمایی‌ها حدود هشت هفته به طول انجامیدند، و فقط یک کارآزمایی به مدت 52 هفته طول کشید.
چندین مشکل را در کارآزمایی‌ها شناسایی کردیم؛ برای مثال، شرکت‌کنندگان مبتلا به دیگر تشخیص‌های روان‌پزشکی همچنین ADHD اغلب اجازه شرکت را در مطالعه نداشتند، اگرچه افراد مبتلا به ADHD اغلب با چندین بیماری روان‌پزشکی دیگر، مانند اضطراب و افسردگی، نیز دست‌وپنجه نرم می‌کنند. این امر مفید بودن کارآزمایی‌ها را برای گروه‌های مهمی از بزرگسالان مبتلا به ADHD محدود می‌کند. همچنین، اغلب فقط افرادی مجاز به شرکت در مطالعه بودند که پیش از این متیل‌فنیدیت یا داروهای مشابه را، با نتایج خوب، مصرف کرده بودند. این به این معنی است که مطالعات می‌توانند شدت و تعداد افرادی را که در مصرف داروها دچار مشکل می‌شوند، دست کم بگیرد. برای به دست آوردن تخمین‌های قابل-اعتمادتری از تاثیرات مثبت و منفی متیل‌فنیدیت، به نظر می‌رسد انجام کارآزمایی‌های بالینی جدید، بدون وجود مشکلات برجسته شده در این مرور، ضروری است.
شواهدی را با قطعیت بسیار پائین یافتیم که متیل‌فنیدیت گسترده-رهش در مقایسه با دارونما باعث بهبود نشانه‌های ADHD (تاثیرات اندک-تا-متوسط) می‌شود که در مقیاس‌های رتبه‌بندی توسط شرکت‌کنندگان، محققان، و هم‌تایان مانند اعضای خانواده، اندازه‌گیری و گزارش می‌شوند. متیل‌فنیدیت هیچ تاثیری بر «روزهای غیبت در محل کار» یا عوارض جانبی جدی نداشت، تاثیر آن بر کیفیت زندگی اندک بوده، و خطر بروز چندین عارضه جانبی را افزایش داد. به دلیل وجود خطر بالای سوگیری، مدت‌زمان کوتاه کارآزمایی، و محدودیت‌های موجود در تعمیم‌پذیری نتایج، سطح قطعیت شواهد را برای همه پیامدها «بسیار پائین» ارزیابی کردیم. بنابراین مزایا و مضرات متیل‌فنیدیت گسترده-رهش نامشخص باقی می‌ماند.
اختلال کمبود توجه بیش فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD) یک تشخیص روان‌پزشکی است که به‌طور فزاینده‌ای در بزرگسالان مورد استفاده قرار می‌گیرد. خط اول درمان دارویی توصیه شده، تجویز محرک‌های سیستم عصبی مرکزی (central nervous system; CNS)، مانند متیل‌فنیدیت (methylphenidate) است، اما همچنان پیرامون فواید و مضرات آن عدم-قطعیت وجود دارد.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر فرمولاسیون گسترده-رهش (extended-release) متیل‌فنیدیت در بزرگسالان مبتلا به ADHD.
به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ نه بانک اطلاعاتی دیگر و چهار پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی تا فوریه 2021 پرداختیم. ما 12 بانک اطلاعاتی نظارتی دارو را برای یافتن داده‌های کارآزمایی بالینی تا 13 می 2020 جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، به همه شناسه‌های کارآزمایی موجود، فهرست منابع، جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی شرکت‌های دارویی ارجاع متقابل داده، و با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، دوسو-کور، گروه-موازی که فرمولاسیون‌های متیل‌فنیدیت گسترده-رهش را در هر دوزی با دارونما (placebo) و دیگر داروهای ADHD در بزرگسالان مبتلا به ADHD مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای دو-حالتی را به صورت خطرات نسبی (RRs)، و مقیاس‌های رتبه‌بندی و پیامدهای پیوسته را در قالب تفاوت میانگین (MD) یا تفاوت‌های میانگین استاندارد شده (SMDs) ارزیابی کردیم. از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین برای ارزیابی خطرات سوگیری، و از درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم. برای انجام متاآنالیزها، از یک مدل اثرات-تصادفی (random-effects model) کمک گرفتیم. سه ویژگی طراحی را ارزیابی کردیم که ممکن است «تعمیم‌پذیری» نتایج کارآزمایی را مختل کند؛ خروج شرکت‌کنندگان مبتلا به دیگر کوموربیدیتی روانی؛ انتخاب پاسخ دهنده بر اساس تجربه قبلی درمان با محرک‌های CNS؛ و خطر تاثیرات قطع درمان. پیامدهای اولیه از پیش تعیین شده عبارت بودند از پیامدهای عملکردی، نشانه‌های ADHD ارزیابی شده توسط خود بیمار، و عوارض جانبی جدی. پیامدهای ثانویه شامل کیفیت زندگی، نشانه‌های ADHD ارزیابی شده توسط محققین و توسط هم‌تایان مانند اعضای خانواده، متغیرهای قلبی‌عروقی، عوارض جانبی شدید روان‌پزشکی، و دیگر عوارض جانبی بودند.
تعداد 24 کارآزمایی (5066 شرکت‌کننده) را وارد کردیم، که از این تعداد 21 مورد، داده‌های پیامد را برای این مرور گزارش کردند. یک مطالعه در حال انجام را نیز شناسایی کردیم. اسنادی را از شش آژانس مقررات دارویی وارد کردیم که هشت کارآزمایی را پوشش دادند. بیست-یک کارآزمایی در کلینیک‌های سرپایی و سه مورد در زندان‌ها انجام شدند. آنها عمدتا در آمریکای شمالی و اروپا صورت گرفتند. میانه (median) سنی شرکت‌کنندگان 36 سال گزارش شد. دوازده کارآزمایی (76% شرکت‌کنندگان) با حمایت صنعت، چهار کارآزمایی (14% شرکت‌کنندگان) با مشارکت صنعت تامین مالی شدند، هفت کارآزمایی (10% شرکت‌کنندگان) از بودجه عمومی استفاده کردند، و منبع مالی یک مورد هم نامشخص بود. میانه طول مدت کارآزمایی هشت هفته بود. یک کارآزمایی در معرض خطر کلی سوگیری نامشخص و 20 کارآزمایی با خطر کلی سوگیری بالا رتبه‌بندی شدند، که عمدتا به دلیل کورسازی نامشخص شرکت‌کنندگان و محققین، سوگیری ریزش نمونه (attrition bias)، و گزارش‌دهی انتخابی از پیامد بود. همه کارآزمایی‌ها حداقل در یکی از سه ویژگی طراحی مطالعه مربوط به «تعمیم‌پذیری» دچار اختلال شدند؛ برای مثال، آنها شرکت‌کنندگانی را از مطالعه خارج کردند که به کوموربیدیتی روان‌پزشکی، مانند افسردگی یا اضطراب، مبتلا بودند، یا شرکت‌کنندگانی را وارد کردند که فقط پاسخ مثبت قبلی به درمان با متیل‌فنیدیت، یا داروهای مشابه داشتند. این امر ممکن است سودمندی کارآزمایی‌ها را برای عملکرد بالینی محدود کند، چرا که مزایا را بیش از حد تخمین زده و مضرات را دست کم می‌گیرند.
متیل‌فنیدیت گسترده-رهش در مقابل دارونما (تا 26 هفته)
برای پیامدهای اولیه، شواهدی را با قطعیت بسیار پائین پیدا کردیم مبنی بر اینکه متیل‌فنیدیت هیچ تاثیری بر «روزهای غایب در محل کار» (تفاوت میانگین (MD): 0.15- روز؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.11- تا 1.81؛ 1 کارآزمایی، 409 شرکت‌کننده) یا عوارض جانبی جدی (خطر نسبی (RR): 1.43؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.43؛ 14 کارآزمایی، 4078 شرکت‌کننده) در پیگیری 13-هفته‌ای نداشت، در حالی که متیل‌فنیدیت نشانه‌های ADHD خود-ارزیابی شده را بهبود بخشید (تاثیر اندک-تا-متوسط؛ SMD: -0.37؛ 95% CI؛ 0.43- تا 0.30-؛ 16 کارآزمایی، 3799 شرکت‌کننده). برای پیامدهای ثانویه، شواهدی را با قطعیت بسیار پائین یافتیم که متیل‌فنیدیت کیفیت زندگی خود-ارزیابی شده (تاثیر اندک؛ SMD: -0.15؛ 95% CI؛ 0.25- تا 0.05-؛ 6 کارآزمایی، 1888 شرکت‌کننده)، نشانه‌های ADHD رتبه‌بندی شده توسط محقق (تاثیر اندک-تا-متوسط؛ SMD: -0.42؛ 95% CI؛ 0.49- تا 0.36-؛ 18 کارآزمایی، 4183 شرکت‌کننده)، نشانه‌های ADHD رتبه‌بندی شده توسط هم‌تایان مانند اعضای خانواده (تاثیر اندک-تا-متوسط؛ SMD: -0.31؛ 95% CI؛ 0.48- تا 0.14-؛ 3 کارآزمایی، 1005 شرکت‌کننده) را بهبود بخشیده، و خطر ابتلا به هر گونه عارضه جانبی را افزایش می‌دهد (RR: 1.27؛ 95% CI؛ 1.19 تا 1.37؛ 14 کارآزمایی، 4214 شرکت‌کننده). قطعیت شواهد را برای همه پیامدها «بسیار پائین» ارزیابی کردیم، عمدتا به دلیل خطر بالای سوگیری و «شواهد غیر-مستقیم». یک کارآزمایی (419 شرکت‌کننده) تا 52 هفته ادامه داشت و دو کارآزمایی (314 شرکت‌کننده) شامل مقایسه کننده‌های فعال بودند، بنابراین شواهد طولانی-مدت و مقایسه‌ای، محدود است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.