سوال مطالعه مروری
ما منافع و آسیب‌های بیولوژیک‌ها یا توفاسیتینیب (tofacitinib) را در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) که قبلا با متوتروکسات (methotrexate; MTX) درمان نشدند، در کارآزمایی‌های انجام شده تا جون 2015، مطالعه کردیم. داده‌ها برای چهار داروی بیولوژیک TNF (آدالیمومب (adalimumab)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)) و دو داروی بیولوژیک غیر-TNF (آباتاسپت (abatacept)، ریتوکسیماب (rituximab)) موجود بودند.
RA چیست و بیولوژیک‌ها/ توفاسیتینیب چه هستند؟
در RA، سیستم خودایمنی، که به‌طور معمول با عفونت مبارزه می‌کند، به پوشش مفصل حمله کرده و آن را ملتهب می‌سازد. اگر التهاب درمان نشود، منجر به آسیب مفصلی و معلولیت می‌شود. بیولوژیک‌ها یا توفاسیتینیب داروهایی هستند که می‌توانند باعث کاهش التهاب یا آسیب مفصل و بهبود نشانه‌ها شوند.
مطالعه مروری نشان می‌دهد که در افراد مبتلا به RA:
- بیولوژیک‌های (آباتاسپت، آدالیمومب، اتانرسپت، گولیموماب، اینفلیکسیماب، ریتوکسیماب) در ترکیب با MTX احتمالا علائم و نشانه‌های RA (مفاصل حساس یا متورم)، شانس درمان RA (برطرف شدن نشانه‌ها) و احتمالا توانایی‌های عملکردی را اندکی بهبود می‌بخشند. به دلیل نگرانی‌هایی موجود در مورد تناقض برخی از نتایج، اطمینان خود را به آنها کاهش دادیم.
- بیولوژیک‌ها در ترکیب با MTX ممکن است در خطر عوارض جانبی جدی یا خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی تفاوتی اندک یا عدم تفاوت ایجاد کنند. ما اطمینان خود را به نتایج به دلیل نگرانی‌های موجود در مورد تناقض برخی نتایج و نبود داده‌ها، کاهش دادیم.
- ما اغلب اطلاعات دقیقی در مورد عوارض و حوادث جانبی نداریم. به دلیل نبود داده، در مورد اثر بیولوژیک‌ها بر خطر ابتلا به سرطان اطمینان نداریم.
- بیولوژیک‌های TNF (آدالیمومب، اتانرسپت، گولیموماب) به‌تنهایی (نه در ترکیب با MTX) احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در علائم و نشانه‌های RA یا احتمال درمان RA ایجاد می‌کنند (هیچ داده‌ای برای بیولوژیک‌های غیر TNF به‌تنهایی وجود نداشت).
بهترین برآورد در مورد اینکه چه اتفاقی برای افراد مبتلا به RA، هنگام مصرف بیولوژیک‌ها می‌افتد:
ACR50 (کالج آمریکایی روماتولوژی 50: تعداد مفاصل حساس یا متورم، درد و ناتوانی) :
بیولوژیک + MTX در مقابل MTX: تعداد 56 نفر از هر 100 نفر با یک بیولوژیک (در ترکیب با MTX) در مقایسه با 40 نفر از هر 100نفر با MTX بهبودی را در RA تجربه کردند (16% بهبود).
مونوتراپی بیولوژیک (بیولوژیک‌های TNF) در مقابل MTX: تعداد 35 نفر از هر 100 نفر با یک بیولوژیک در مقایسه با 37 نفر از هر 100 نفر با MTX بهبودی را در RA تجربه کردند (2% کاهش).
بهبودی (DAS <1.6 یا DAS28 < 2.6)
بیولوژیک + MTX در مقابل MTX: تعداد 37 نفر از هر 100 نفر که با بیولوژیک (همراه با MTX) درمان شدند، در مقایسه با 22 نفر از هر 100 نفر درمان شده با MTX، نشانه‌های RA آنها ناپدید شد (15% بهبود).
مونوتراپی بیولوژیک (بیولوژیک‌های TNF) در مقابل MTX: تعداد 22 نفر از هر 100 نفر که با بیولوژیک درمان شدند، در مقایسه با 20 نفر از هر 100 نفر درمان شده با MTX، علائم RA آنها ناپدید شد (2% بهبود).
پیشرفت آسیب بیماری در اندازه‌گیری با اشعه ایکس (مقیاس 0 تا 448)
بیولوژیک + MTX در مقابل MTX: افرادی که با بیولوژیک (همراه با MTX) درمان شدند، پیشرفت رادیوگرافیکی 0.45 نقطه‌ای را نسبت به MTX با پیشرفت 3 نقطه‌ای (کاهش 0.5%) نشان دادند.
مطالعاتی برای مونوتراپی بیولوژیک انجام نشده بود.
ترک مصرف دارو به علت عوارض جانبی
بیولوژیک + MTX در مقابل MTX: تعداد 7 نفر از هر 100 نفر که با بیولوژیک (همراه با MTX) درمان شدند، در مقایسه با 5 نفر از هر 100 شرکت‌کننده که MTX گرفتند، به علت عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند (2% بیشتر).
مونوتراپی بیولوژیک (بیولوژیک‌های TNF) در مقابل MTX: تعداد 6 نفر از هر 100 نفر که با بیولوژیک درمان شدند، در مقایسه با 6 نفر از 100 شرکت‌کننده که MTX گرفتند به علت عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند (0% تفاوت).
عوارض جانبی جدی
بیولوژیک + MTX در مقابل MTX: 11 شرکت‌کننده از هر 100 نفر که با بیولوژیک (همراه با MTX) درمان شدند، در مقایسه با 10 نفر از هر 100 نفر درمان شده با MTX عوارض جانبی جدی را گزارش دادند (عوارض جانبی جدی 1% بیشتر).
مونوتراپی بیولوژیک (بیولوژیک‌های TNF) در مقابل MTX: 3 شرکت‌کننده از هر 100 نفر که با یک بیولوژیک درمان شدند، در مقایسه با 7 شرکت‌کننده از هر 100 نفر درمان شده با MTX عوارض جانبی جدی را گزارش دادند (عوارض جانبی جدی 4% کمتر).
سرطان
تعداد مشابهی (1 از 100) از افراد برای مقایسه کننده بیولوژیک (به‌تنهایی و در ترکیب با MTX) و مقایسه کننده MTX، ابتلا به سرطان را گزارش دادند. با این حال، موارد کمی از بروز سرطان وجود داشت بنابراین احتیاط در این تفسیر مورد نیاز است.
در شرکت‌کنندگان مبتلا به RA بدون مصرف MTX، شواهدی با کیفیت متوسط وجود داشت که در مقایسه با MTX به‌تنهایی، بیولوژیک‌ها با MTX با منافع بالینی معنی‌دار مطلق و نسبی در سه پیامد اثربخش (ACR50، نمرات HAQ و میزان بهبودی RA) همراه بود. منفعت در رابطه با پیشرفت رادیوگرافیکی کمتر با بیولوژیک‌ها همراه با MTX مشهود نبود (شواهد با کیفیت پائین). ما شواهدی را با کیفیت متوسط تا پائین یافتیم که نشان داد بیولوژیک درمانی همراه MTX با هیچ‌گونه خطر بالایی از عوارض جانبی جدی در مقایسه با MTX همراه نبود، اما نتایج برای خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی و سرطان به مدت 24 ماه غیر-قطعی بودند.
مونوتراپی بیولوژیک TNF از لحاظ اهمیت آماری یا بالینی معنی‌دار متفاوت از MTX برای هر یک از پیامدها (شواهد با کیفیت متوسط) نبود، و هیچ داده‌ای برای مونوتراپی بیولوژیک غیر-TNF در دسترس نبود.
ما نتیجه گرفتیم که عوامل بیولوژیک همراه با MTX در جمعیت‌هایی که MTX مصرف نکرده بودند، سودمند است و شواهد کم یا غیر-قطعی در مورد آسیب‌ها وجود دارند. داده‌های بیشتری برای توفاسیتینیب، پیشرفت رادیوگرافیکی و آسیب‌ها در این جمعیت بیمار برای ارزیابی کامل اثربخشی و ایمنی نسبی نیاز هستند.
داروهای بیولوژیکی ضد-روماتیسمی تعدیل کننده بیماری (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs) (بیولوژیک‌ها) در درمان آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) بسیار مؤثر هستند، با این حال مطالعات مقایسه‌ای بیولوژیک سر-به-سر (head-to-head) معدودی در این زمینه وجود دارد. ما یک مرور سیستماتیک، یک متاآنالیز استاندارد و یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) را برای به‌روزرسانی بررسی اجمالی 2009 کاکرین انجام دادیم. این مرور روی بزرگسالان مبتلا به RA که قبلا متوتروکسات (methotrexate; MTX) مصرف نکردند و اولین عامل بهبود دهنده بیماری خود را دریافت کردند، تمرکز دارد.
مقایسه منافع و آسیب های بیولوژیک‌ها (آباتاسپت (abatacept)، آدالیمومب (adalimumab)، آناکینرا (anakinra)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)، ریتوکسیماب (rituximab)، توسیلی‌زوماب (tocilizumab)) و مولکول کوچک توفاسیتینیب (tofacitinib) در برابر مقایسه‌گر (متوتروکسات (methotrexate) (MTX)/دیگر DMARDها) در افراد مبتلا به RA که قبلا متوتروکسات مصرف نکرده‌اند.
در جون 2015، برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase؛ و پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها پرداختیم. ما از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم. نسبت شانس (OR) و تفاوت میانگین (MD) را همراه با 95% فواصل اطمینان (CI) برای متاآنالیزهای معمول و 95% فواصل مورد اعتماد (Crl) را با استفاده از رویکرد مقایسه‌های درمانی ترکیبی بیزین (Bayesian) برای متاآنالیز شبکه‌ای محاسبه کردیم. برای سهولت تفسیر، OR را به خطر نسبی (RR) تبدیل کردیم. همچنین نتایج را در مقادیر مطلق به صورت تفاوت خطر (RD) و تعداد افراد مورد نیاز برای درمان برای حصول یک پیامد مفید یا مضر اضافی (NNTB/H) ارائه کردیم.
نوزده RCT با 6485 شرکت‌کننده معیارهای ورود را داشتند (شامل پنج مطالعه از مرور اصلی در سال 2009) و داده‌های موجود برای چهار داروی بیولوژیک TNF (آدالیمومب (شش مطالعه؛ 1851 شرکت‌کننده)، اتانرسپت (سه مطالعه؛ 678 شرکت‌کننده)، گولیموماب (یک مطالعه؛ 637 شرکت‌کننده) و اینفلیکسیماب (هفت مطالعه؛ 1363 شرکت‌کننده) و دو داروی بیولوژیک غیر-TNF (آباتاسپت (یک مطالعه؛ 509 شرکت‌کننده)، و ریتوکسیماب (یک مطالعه؛ 748 شرکت‌کننده)).
کمتر از 50% از مطالعات، در معرض خطر پائین سوگیری (bias) برای ایجاد توالی تخصیص، پنهان کردن تخصیص و کورسازی، 21% در معرض خطر پائین برای گزارش‌دهی انتخابی، 53% دارای خطر پائین سوگیری برای ریزش نمونه (attrition) و 89% دارای خطر پائین سوگیری برای عدم تعادل اصلی در نقطه شروع (baseline) تشخیص داده شدند. سه کارآزمایی از مونوتراپی بیولوژیک استفاده کردند، یعنی بدون MTX. هیچ کارآزمایی‌ای با مقایسه‌گر فقط دارونما (placebo) و توفاسیتینیب وجود نداشت. طول مدت کارآزمایی 6 تا 24 ماه بود. نیمی از کارآزمایی‌ها شامل شرکت‌کنندگانی در مراحل اولیه RA (کمتر از دو سال) و نیمی دیگر شامل شرکت‌کنندگان با RA طولانی‌تر (2 تا 10 سال) بودند.
بیولوژیک + MTX در برابر مقایسه‌گر فعال (MTX ( 17 کارآزمایی (6344 شرکت‌کننده)/MTX + متیل‌پردنیزولون 2 کارآزمایی (141 شرکت‌کننده))
در متاآنالیزهای مرسوم، شواهدی با کیفیت متوسط که به دلیل ناهمگونی سطح کیفیت آنها کاهش یافت، نشان دادند که بیولوژیک‌ها با MTX با منفعت بالینی و آماری مهم و معنی‌داری در مقابل مقایسه کننده همراه بودند، همان‌طور که به‌وسیله ACR50 (مقیاس کالج آمریکایی روماتولوژی) و میزان بهبود RA تشریح شد. برای ACR50، بیولوژیک‌ها با MTX، خطر نسبی (RR): 1.40؛ (95% CI؛ 1.30 تا 1.49)، تفاوت مطلق: 16%؛ (95% CI؛ 13% تا 20%) و NNTB = 7؛ (95% CI؛ 6 تا 8) را نشان دادند. برای مقادیر بهبودی RA بیولوژیک‌ها با (MTX) RR معادل 1.62 (95% CI؛ 1.33 تا 1.98)، تفاوت مطلق: 15%؛ (95% CI؛ 11% تا 19%) و NNTB = 5؛ (95% CI؛ 6 تا 7) را نشان دادند. همچنین بیولوژیک‌ها با MTX، با منفعت آماری معنی‌دار و نه بالینی معنی‌دار در عملکرد فیزیکی (شواهد با کیفیت متوسط، کاهش سطح کیفیت به دلیل تناقض)، با بهبود نمرات HAQ معادل 0.10-؛ (95% CI؛ 0.16- تا 0.04-؛ مقیاس 0 تا 3) تفاوت مطلق: 3.3%-؛ (95% CI؛ 5.3-% تا 1.3-%) و NNTB = 4؛ (95% CI؛ 2 تا 15) همراه بودند.
ما شواهدی را از تفاوت بین بیولوژیک‌ها با MTX در مقایسه با MTX برای پیشرفت رادیوگرافیکی (شواهد با کیفیت پائین، کاهش سطح کیفیت به دلیل عدم دقت و تناقض) یا عوارض جانبی جدی (شواهد با کیفیت متوسط، کاهش سطح کیفیت به دلیل عدم دقت) مشاهده نکردیم. بر اساس شواهدی با کیفیت پائین، نتایج برای خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی (RR: 1.32؛ اما 95% CI شامل احتمال آسیب مهم بود: 0.89 تا 1.97) غیر-قطعی بودند. نتایج برای سرطان نیز غیر-قطعی بودند (Peto OR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.38 تا 1.33) و به دلیل عدم دقت جدی، کیفیت شواهد به پائین کاهش یافتند.
بیولوژیک بدون MTX در مقابل مقایسه کننده فعال (MTX 3 کارآزمایی (866 شرکت‌کننده)
هیچ شواهدی از تفاوت معنی‌داری آماری یا مهم بالینی برای ACR50؛ HAQ، بهبودی (شواهد با کیفیت متوسط برای این منافع، کاهش سطح کیفیت به دلیل عدم دقت)، خروج از مطالعه ناشی از عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی نبود (شواهد با کیفیت پائین برای این آسیب‌ها، کاهش به دلیل عدم دقت جدی). تمام مطالعات مربوط به مونوتراپی بیولوژیک TNF بودند و هیچ‌کدام در مورد مونوتراپی بیولوژیک غیر-TNF انجام نشدند. پیشرفت رادیوگرافیکی اندازه‌گیری نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.