سوال مطالعه مروری
ما تاثیرات بیولوژیک‌ها را در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) که درمان قبلی آنها با بیولوژیک‌تراپی یا به علت عدم وجود مزایا یا بروز عوارض جانبی یا هر دو، ناموفق بود بررسی کردیم. در مجموع 12 مطالعه (تا جون 2015) با داده‌های موجود برای چهار بیولوژیک فاکتور نکروز دهنده تومور (TNF) (سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)) و سه بیولوژیک غیر-TNF (آباتاسپت (abatacept)، ریتوکسیماب (rituximab) و توسیلی‌زوماب (tocilizumab)) وجود داشت؛ فقط یک مطالعه داده‌های مربوط به توفاسیتینیب را ارائه کرد.
RA چیست و بیولوژیک‌ها/توفاسیتینیب چه هستند؟
در RA، سیستم ایمنی شما، که معمولا با عفونت مبارزه می‌کند، به پوشش مفصل حمله کرده و آن را ملتهب می‌سازد. اگر التهاب درمان نشود، ممکن است آسیب و ناتوانی مفصلی ایجاد شود. بیولوژیک‌ها و توفاسیتینیب داروهایی هستند که می‌توانند التهاب مفصلی را کاهش دهند، نشانه‌ها را بهبود بخشیده و گاهی از آسیب مفصلی پیشگیری کنند.
این مرور نشان می‌دهد که در افراد مبتلا به RA:
- بیولوژیک‌ها به‌تنهایی یا در ترکیب با متوتروکسات (methotrexate; MTX)، یک داروی ضد-روماتیسمی تعدیل کننده بیماری (disease-modifying anti-rheumatic drug; DMARD)، علائم (مفاصل حساس یا متورم) و نشانه‌های RA را بهبود می‌بخشند، و احتمالا شانس بهبودی از RA (ناپدید شدن نشانه‌ها) را بر اساس شواهد با کیفیت بالا و متوسط افزایش می‌دهد (کاهش به دلیل عدم دقت).
- توفاسیتینیب در ترکیب با MTX، احتمالا علائم و نشانه‌های RA (مفاصل حساس یا متورم) و عملکرد را بر اساس شواهد با کیفیت بالا و متوسط (کاهش به دلیل عدم دقت) بهبود می‌بخشد.
- ما اغلب اطلاعات دقیقی در مورد تاثیرات و عوارض جانبی نداریم. این موضوع به‌خصوص در مورد عوارض جانبی نادر اما جدی صدق می‌کند. به دلیل کمبود داده و شواهد با کیفیت پائین، ما در مورد تاثیر بیولوژیک‌ها و توفاسیتینیب بر خطر ابتلا به سرطان، حوادث جانبی جدی و خروج از مطالعه به دلیل وقوع حوادث جانبی، نامطمئن هستیم.
بهترین تخمین در مورد اینکه هنگام مصرف بیولوژیک یا توفاسیتینیب، چه اتفاقی برای افراد مبتلا به RA می‌افتد:
ACR50 (تعداد مفاصل حساس یا متورم، درد و ناتوانی)
مونوتراپی بیولوژیک در برابر دارونما: 18 نفر از 100 نفر درمان شده با یک مونوتراپی بیولوژیک در برابر 4 نفر از 100 نفر درمان شده با دارونما (placebo) بهبود نشانه‌های خود را تجربه کردند (14% بهبود مطلق).
بیولوژیک + MTX در برابر MTX/دیگر DMARDهای مرسوم: 21 نفر از 100 نفر درمان شده با بیولوژیک + MTX در مقایسه با 5 نفر از 100 نفر درمان شده با MTX/DMARD، بهبود را در نشانه‌های RA تجربه کردند (16% بهبود مطلق).
توفاسیتینیب + MTX در برابر MTX: بر اساس یک مطالعه، تعداد 28 نفر از 100 نفر درمان شده با توفاسیتینیب + MTX در مقایسه با 9 نفر از 100 نفر درمان شده با MTX/DMARD، بهبودی را در نشانه‌های RA تجربه کردند (19% بهبود مطلق).
بهبودی بیماری (DAS < 1.6 یا DAS28 < 2.6)
مونوتراپی بیولوژیک در برابر دارونما: در 102 نفر از 1000 نفر درمان شده با بیولوژیک در مقایسه با 8 نفر از 1000 نفر با دارونما نشانه‌های RA ناپدید شد (9% بهبود مطلق).
بیولوژیک + MTX در برابر MTX/دیگر DMARDهای مرسوم: در 104 نفر از 1000 نفر درمان شده با بیولوژیک + MTX در مقایسه با 3 نفر از 1000 درمان شده با MTX/DMARD نشانه‌های RA ناپدید شد (10% بهبود مطلق).
توفاسیتینیب + MTX در برابر MTX: بر اساس یک مطالعه، در 56 نفر از 1000 نفر درمان شده با توفاسیتینیب + MTX در مقایسه با 0 نفر از 1000 نفر درمان شده با MTX/DMARD نشانه‌های RA ناپدید شد (6% بهبود مطلق).
پیشرفت تخریب رادیوگرافی
هیچ مطالعه‌ای برای تجزیهوتحلیل وجود نداشت.
ترک دارو به دلیل حوادث جانبی
مونوتراپی بیولوژیک در برابر دارونما: 32 نفر از 1000 نفر درمان شده با بیولوژیک در برابر 42 نفر از 1000 نفر درمان شده با دارونما ترک دارو را به علت حوادث جانبی گزارش کردند (1% ترک کمتر).
بیولوژیک + MTX در برابر MTX/دیگر DMARDهای مرسوم: 38 نفر از 1000 نفر درمان شده با بیولوژیک + MTX در مقایسه با 8 از 1000 نفر درمان شده با MTX/DMARD ترک مصرف دارو را به علت حوادث جانبی گزارش کردند (5% ترک بیشتر).
توفاسیتینیب + MTX در برابر MTX: تفاوتی در ترک مصرف دارو به علت حوادث جانبی بین افراد مصرف کننده توفاسیتینیب +MTX و افراد مصرف کننده MTX/DMARD، هر دو با 5 نفر از 100 نفر نبود، بر اساس یک مطالعه.
حوادث جانبی جدی
تفاوت 1% تا 3% برای حوادث جانبی جدی کمتر در همه مقایسه‌ها وجود داشت، در مقایسه با افراد مصرف کننده MTX/DMARD.
سرطان
بیولوژیک + MTX در برابر MTX/دیگر DMARDهای مرسوم: تفاوت کمتر از 1% برای خطر ابتلا به سرطان بین مصرف بیولوژیک + MTX و MTX/DMARD وجود داشت؛ 5 نفر از 1000 نفر مصرف کننده بیولوژیک + MTX و 0 نفر درمان شده با MTX/DMARD، دچار سرطان شدند، اگرچه مطالعات موجود بسیار کم بودند.
کاربرد بیولوژیک (با یا بدون MTX) یا توفاسیتینیب (با MTX) با مزایایی (ACR50؛ HAQ، بهبودی) در مقایسه با دارونما یا مقایسه کننده فعال (MTX/DMARDهای مرسوم دیگر) میان افراد مبتلا به RA که قبلا با بیولوژیک‌ها به‌صورت ناموفق درمان شدند، همراه بوده که اهمیت آماری و بالینی داشت.
هیچ مطالعه‌ای پیشرفت رادیوگرافیکی را مورد بررسی قرار نداد. نتایج به‌دست آمده برای خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی دارای اهمیت آماری یا بالینی نبودند و برای سرطان غیر-قطعی بودند.
داروهای بیولوژیک ضد-روماتیسمی تعدیل کننده بیماری (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs: منسوب به بیولوژیک‌ها) در درمان آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) موثر هستند، با این حال مطالعات مقایسه‌ای سربه‌سر (head-to-head) معدود هستند. مرور سیستماتیک، متاآنالیز (meta-analysis) استاندارد و متاآنالیز شبکه‌ای (NMA) ما، بررسی اجمالی 2009 کاکرین، «بیولوژیک‌ها برای آرتریت روماتوئید (RA)» و اضافه کردن داده جدید را به‌روز می‌کند. این مرور روی درمان بیولوژیک یا توفاسیتینیب (tofacitinib)، در افراد مبتلا به RA که قبلا با بیولوژیک‌ها به‌صورت ناموفق درمان شدند، تمرکز دارد.
مقایسه مزایا و آسیب‌های بیولوژیک‌ها (آباتاسپت (abatacept)، آدالیمومب (adalimumab)، آناکینرا (anakinra)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)، ریتوکسیماب (rituximab)، توسیلی‌زوماب (tocilizumab)) و مولکول کوچک توفاسیتینیب (tofacitinib) در برابر مقایسه کننده (دارونما (placebo) یا متوتروکسات (methotrexate) (MTX/دیگر DMARDها) در افراد مبتلا به RA، که قبلا با بیولوژیک‌ها به‌صورت ناموفق درمان شدند.
در 22 جون 2015 ما برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها (پایگاه ثبت کارآزمایی‌های WHO و Clinicaltrials.gov) را جست‌وجو کردیم. انتخاب مقاله، استخراج داده‌ها و خطر سوگیری (bias) و ارزیابی با سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را دو بار انجام دادیم. تخمین‌های مستقیم با 95% فواصل اطمینان (CI) را با استفاده از متاآنالیز استاندارد محاسبه کردیم. رویکرد مقایسه درمان مخلوط (mixed treatment comparison; MTC) بیزی (Bayesian) را برای تخمین‌های NMA با 95% بازه‌های قابل قبول (CrI) استفاده کردیم. نسبت شانس (OR) را برای سهولت درک به خطر نسبی (RR) تبدیل کردیم. هم‌چنین نتایج را در معیارهای مطلق به‌عنوان تفاوت خطر (RD) و تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) ارائه کردیم. پیامدهای اندازه‌گیری شده شامل چهار مزیت (ACR50، عملکرد با نمره پرسشنامه ارزیابی سلامت (HAQ) اندازه‌گیری شد، بهبود بیماری به شکل DAS < 1.6 یا DAS28 < 2.6 مشخص شد، کاهش پیشرفت رادیوگرافیکی)، و سه آسیب (خروج از مطالعه به علت حوادث جانبی، حوادث جانبی جدی و سرطان) بودند.
این نسخه به‌روز شامل نه RCT جدید و مجموعا 12 RCT که شامل 3364 شرکت‌کننده بود می‌شد. مقایسه کننده دارونما فقط در سه کارآزمایی (548 شرکت‌کننده)، MTX یا سایر DMARDهای مرسوم در شش کارآزمایی (2468 شرکت‌کننده) و یک بیولوژیک دیگر در سه کارآزمایی (348 شرکت‌کننده) بود. داده‌ها برای چهار بیولوژیک فاکتور نکروز دهنده تومور (tumor necrosis factor; TNF) موجود بودند: (سرتولیزوماب پگول (1 مطالعه؛ 37 شرکت‌کننده)، اتانرسپت (3 مطالعه؛ 348 شرکت‌کننده)، گولیموماب (1 مطالعه؛ 461 شرکت‌کننده)، اینفلیکسیماب (1 مطالعه؛ 27 شرکت‌کننده)، سه بیولوژیک غیر-TNF (آباتاسپت (3 مطالعه؛ 632 شرکت‌کننده)، ریتوکسیماب (2 مطالعه؛ 1019 شرکت‌کننده) و توسیلی‌زوماب (2 مطالعه؛ 589 شرکت‌کننده)؛ فقط یک مطالعه برای توفاسیتینیب (399 شرکت‌کننده) وجود داشت. اکثریت کارآزمایی‌ها (10/12) کمتر از 12 ماه طول کشیدند.
ما 33% از مطالعات را در معرض خطر پائین سوگیری برای تولید توالی تخصیص، پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی تشخیص دادیم، 25% از مطالعات در معرض خطر پائین سوگیری ریزش نمونه (attrition) قرار داشتند، 92% در معرض خطر نامشخص گزارش‌دهی انتخابی؛ و 92% در معرض خطر پائین سوگیری، برای عدم تعادل اصلی در نقطه شروع قرار داشتند. کیفیت شواهد را برای اغلب پیامدها به دلیل محدودیت‌های مطالعه، ناهمگونی یا کمبود کارآزمایی‌های مقایسه کننده‌های مستقیم، به متوسط یا پائین کاهش دادیم.
مونوتراپی بیولوژیک در برابر دارونما
در مقایسه با دارونما، بیولوژیک‌ها با اهمیت بالینی و آماری معنی‌داری در بهبودی RA همراه بودند همان‌طور که به‌وسیله مقادیر بالاتر ACR50 و بهبودی RA نشان داده شد. RR برای ACR50 معادل 4.10 بود (95% CI؛ 1.97 تا 8.55؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ مزیت مطلق RD: 14%؛ (95% CI؛ 6% تا 21%)؛ NNTB: 8؛ (95% CI؛ 4 تا 23). RR برای بهبودی RA، معادل 13.51 بود (95% CI؛ 1.85 تا 98.45؛ یک مطالعه در دسترس؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ مزیت مطلق RD: 9%؛ (95% CI؛ 5% تا 13%)؛ و NNTB: 11؛ (95% CI؛ 3 تا 136). نتایج برای خروج از مطالعه به علت حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی هیچ تفاوتی با اهمیت آماری یا بالینی نشان ندادند. هیچ مطالعه‌ای برای تجزیهوتحلیل پیامدها برای عملکرد اندازه‌گیری شده توسط HAQ، پیشرفت رادیوگرافیکی، یا سرطان در دسترس نبود. داده کافی برای هیچ یک از پیامدها برای مشاهده در زیر-گروه‌ها وجود نداشت.
مقایسه کننده بیولوژیک + MTX در برابر مقایسه کننده فعال (MTX/DMARDهای مرسوم دیگر)
در مقایسه با MTX/DMARDهای مرسوم دیگر، بیولوژیک + MTX با بهبود اهمیت آماری یا بالینی در مقادیر ACR50، عملکرد اندازه‌گیری شده با HAQ، و نرخ بهبودی RA در مقایسه‌های مستقیم همراه بود. RR برای ACR50، معادل 4.07 بود (95% CI؛ 2.76 تا 5.99؛ شواهد با کیفیت بالا)؛ مزیت مطلق RD: 16%؛ (10% تا 21%)؛ NNTB: 7؛ (95% CI؛ 5 تا 11). نمرات HAQ نشان دهنده بهبود با تفاوت میانگین (MD) معادل 0.29 بود (95% CI؛ 0.21 تا 0.36؛ شواهد با کیفیت بالا)؛ مزیت مطلق RD: 9.7% بهبود (95% CI؛ 7% تا 12%) و NNTB: 5؛ (95% CI؛ 4 تا 7). نرخ بهبودی، RR بهبود یافته 20.73 را نشان داد (95% CI؛ 4.13 تا 104.16؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ مزیت مطلق RD: 10%؛ (95% CI؛ 8% تا 13%)؛ NNTB: 17؛ (95% CI؛ 4 تا 96)، میان گروه بیولوژیک + MTX در مقایسه با MTX/DMARDهای دیگر، هیچ مطالعه‌ای برای پیشرفت رادیوگرافی وجود نداشت. هیچ مطالعه‌ای برای پیشرفت رادیوگرافیکی وجود نداشت. برای خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی یا حوادث جانبی جدی یافته‌ها دارای اهمیت آماری یا بالینی نبودند و برای سرطان غیر-قطعی بودند.
مونوتراپی توفاسیتینیب در برابر دارونما
داده منتشر شده‌ای وجود نداشت.
توفاسیتینیب + MTX در برابر مقایسه کننده فعال (MTX)
در یک مطالعه، در مقایسه با MTX، توفاسیتینیب + MTX با بهبود دارای اهمیت آماری و بالینی در ACR50؛ (RR: 3.24؛ 95% CI؛ 1.78 تا 5.89؛ مزیت مطلق RD: 19%؛ (95% CI؛ 12% تا 26%)؛ NNTB: 6؛ (95% CI؛ 3 تا 14؛ شواهد با کیفیت متوسط) و عملکرد اندازه‌گیری شده با HAQ؛ MD معادل 0.27 بهبودی (95% CI؛ 0.14 تا 0.39)؛ مزیت مطلق RD: 9%؛ (95% CI؛ 4.7% تا 13%)؛ NNTB: 5؛ (95% CI؛ 4 تا 10؛ شواهد با کیفیت بالا) همراه بود. نرخ بهبودی RA دارای تفاوتی با اهمیت آماری نبود، ولی تفاوت مشاهده شده، ممکن است از لحاظ بالینی معنی‌دار باشد (RR: 15.44؛ (95% CI؛ 0.93 تا 256.1؛ شواهد کیفیت بالا)؛ مزیت مطلق RD:%6؛ (95% CI؛ 3% تا 9%)؛ NNTB قابل محاسبه نبود. هیچ مطالعه‌ای برای پیشرفت رادیوگرافیکی وجود نداشت. تفاوت‌های موجود در خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی دارای اهمیت آماری یا بالینی نبود و نتایج برای سرطان غیر-قطعی بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.