این خلاصه، اطلاعاتی را در مورد مزایا و عوارض جانبی برخی داروهای تعدیل کننده بیماری ارائه می‌دهد که در زمان تشخیص مالتیپل اسکلروزیس پس از نخستین حمله بالینی، تجویز می‌شوند. شواهد موجود را برای پاسخ دادن به این سه سوال مرور کردیم: 1) آیا درمان زودهنگام مفید و بی‌خطر است؟ 2) کدام دارو برای درمان زودهنگام بهترین گزینه است؟ 3) آیا درمان زودهنگام بهتر از درمان تاخیری است؟
داده‌های کافی از 22 مطالعه در زمینه داروهای زیر در دسترس بودند: کلادریبین (Movectro)، گلاتیرامر استات (Copaxone)، اینترفرون بتا-1b؛ (Betaferon)، اینترفرون بتا-1a (Rebif؛ Avonex)، و تری‌فلونوماید (Aubagio).
پرسش نخست: آیا درمان زودهنگام مفید و بی‌خطر است؟
بدتر شدن ناتوانی
میان افراد دریافت کننده Aubagio یا Rebif، تعداد 28 بیمار از 100 مورد در طول دو سال درمان، در مقایسه با 34 مورد از میان 100 بیمار دریافت کننده دارونما (6% مزیت مطلق) با بدتر شدن ناتوانی‌های خود مواجه شدند. سطح کیفیت کلی مطالعات وارد شده بسیار پائین بود، بنابراین اعتماد ما به این نتیجه‌گیری پائین است.
عود
درمان زودهنگام در مقایسه با افرادی که دارونما دریافت کردند، با نسبت کمتری از افرادی همراه بود که حمله دوم - یعنی کسی که تشخیص MS داشت - را در طول دو سال نخست درمان پشت سر گذاشتند. میان افراد درمان شده با Aubagio، تعداد 32 نفر از 100 بیمار، در مقایسه با 42 بیمار از 100 موردی که دارونما دریافت کردند، در طول دو سال نخست درمان، عودهای مجدد داشتند (10% مزیت مطلق). مجددا، سطح کیفیت کلی شواهد بسیار پائین است.
عوارض جانبی جدی
میان بیماران دریافت کننده Aubagio؛ Avonex؛ Betaferon؛ Copaxone؛ Movectro یا Rebif، در مقایسه با بیماران دریافت کننده دارونما، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در وقوع عوارض جانبی جدی دیده می‌شود.
عوارض جانبی
میان بیماران درمان شده با Betaferon، تعداد 11 بیمار از 100 مورد، در مقایسه با یک نفر از 100 بیمار درمان شده با دارونما، دچار عوارض جدی شدند (10% آسیب مطلق). میان بیماران تحت درمان با Movectro، هفت بیمار از 100 مورد در مقایسه با دو مورد از 100 نفر دریافت کننده دارونما، با عوارض جانبی مواجه شدند (5% آسیب مطلق). میان بیماران دریافت کننده Copaxone، شش بیمار از 100 نفر در مقایسه با دو مورد از 100 بیمار درمان شده با دارونما، دچار یک عارضه جانبی شدند (4% آسیب مطلق).
پرسش دوم: کدام دارو برای درمان زودهنگام بهترین است؟
بدتر شدن ناتوانی
مقایسه غیر مستقیم Rebif با Aubagio هیچ تفاوتی را در کاهش بدتر شدن ناتوانی در طول دو سال درمان نشان نداد. به هر حال، مطالعات اندکی وجود داشتند و سطح کیفیت کلی شواهد بسیار پائین است.
عود
فقط یک مطالعه در مورد Aubagio موجود بود، بنابراین نمی‌توانیم اثرات هر دارو را با دیگری مقایسه کنیم.
عوارض جانبی
دو داروی Rebif و Aubagio با تعداد کمتری از بیماران خارج شده از مطالعه همراه بودند، زیرا عوارض جانبی آنها در مقایسه با Betaferon؛ Copaxone؛ یا Movectro کمتر بودند.
پرسش سوم: آیا درمان زودهنگام بهتر از درمان تاخیری است؟
بدتر شدن ناتوانی
میان افرادی که با داروهای Avonex؛ Betaferon؛ Copaxone؛ یا Rebif تحت درمان زودهنگام قرار گرفتند، 37 بیمار از 100 مورد، در مقایسه با 40 بیمار از 100 مورد که درمان دیرهنگام دریافت داشتند (3% مزیت مطلق) در دوره پیگیری حداکثر پنج سال، با بدتر شدن میزان ناتوانی خود روبه‌رو شدند. با این حال، تنوع زیاد میان مطالعات و کیفیت پائین شواهد سطح اعتماد ما را به این نتیجه کم می‌کند.
عود
درمان زودهنگام، در مقابل درمان دیرهنگام، با نسبت کمتری از افرادی همراه بود که در هر زمانی از دوره پیگیری تا 10 سال، دچار حمله دوم هم شدند. میان افرادی که درمان زودهنگام خود را با داروهای Betaferon؛ Copaxone؛ یا Rebif دریافت کردند، 64 بیمار از 100 بیمار در مقایسه با 83 بیمار از 100 موردی که این داروها را دیرتر دریافت کردند (19% مزیت مطلق)، با عودهای مکرر در حداکثر پنج سال دوره پیگیری مواجه شدند.
عوارض جانبی
هیچ نتیجه‌گیری در مورد عوارض جانبی جدی طولانیمدت یا قطع درمان به دلیل عوارض جانبی نمی‌توانیم داشته باشیم، زیرا داده‌های موجود در مطالعات وارد شده ناکافی بودند.
نتیجه‌گیری
شواهدی با کیفیت پائین از مطالعات وارد شده پیشنهاد می‌کنند که مزیتی کوچک و نامطمئن با درمان زودهنگام در مقایسه با دارونما یا درمان دیرهنگام در کاهش میزان بدتر شدن ناتوانی و عودها وجود دارد.
ما نمی‌توانیم در مورد بی‌خطری طولانیمدت این داروها، زمانی که به صورت زودهنگام تجویز می‌شوند، نتیجه‌گیری کنیم، زیرا داده‌های کافی در دسترس نیستند.
تا زمان به دست آمدن شواهد قانع کننده از هر تفاوتی در مورد مزایای داروهای مختلف اصلاح کننده بیماری، تجویز داروهایی که برای سالیان متمادی است در کار بالین استفاده می‌شوند و پروفایل بی‌خطری آنها بهتر شناخته شده، معقول‌ترین انتخاب برای درمان زودهنگام به شمار می‌روند.
شواهدی با کیفیت بسیار پائین پیشنهاد می‌کند که مزیتی کوچک و نامطمئن با درمان زودهنگام در مقایسه با دارونما در کاهش میزان بدتر شدن ناتوانی و عود حملات دیده می‌شود. مزیت درمان زودهنگام در مقایسه با درمان تاخیری در زمینه بدتر شدن ناتوانی، بسته به داروی واقعی استفاده شده و براساس شواهدی با کیفیت بسیار پائین، هتروژن و ناهمگن بود. شواهدی با کیفیت پائین پیشنهاد می‌کند که شانس عود بیماری با درمان زودهنگام در مقایسه با درمان تاخیری، کمتر است. درمان زودهنگام در مقایسه با دارونما، عدم درمان یا درمان تاخیری، هم در پیگیری کوتاه‌‌مدت و هم طولانیمدت، خطر تبدیل وضعیت بیمار را به CDMS کاهش داد. شواهدی با کیفیت پائین پیشنهاد می‌کند که درمان زودهنگام در مقایسه با دارونما، با تعداد شرکت‌کننده کمتر مبتلا به حداقل یک عارضه جانبی جدی همراه است. شواهدی با کیفیت پائین پیشنهاد می‌دهد که، درمان زودهنگام در مقایسه با دارونما، منجر به خروج بیشتر بیماران از مطالعه یا قطع درمان در اثر بروز AEها می‌شود. تفاوت میان داروها در زمینه مزیت و بی‌خطری کوتاه‌‌مدت نامشخص بود، زیرا تعداد مطالعات اندک و فقط مقایسه‌های مستقیم در دسترس قرار داشتند. بی‌خطری طولانیمدت درمان زودهنگام نامشخص است، زیرا اطلاعات کافی در این زمینه موجود نیستند.
درمان مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) در طول 20 سال گذشته تغییر کرده است. ظهور داروهای تعدیل کننده بیماری در اواسط دهه 1990 حاکی از یک دوره پیشرفت سریع در درک و مدیریت بالینی مالتیپل اسکلروزیس بوده است. با حمایت تصویربرداری رزونانس مغناطیسی، تشخیص زودهنگام این بیماری امکان‌پذیر است، و می‌توان درمان را در زمان وقوع نخستین حمله بالینی آن آغاز کرد. از آنجا که بیشتر داروهای تعدیل کننده بیماری با عوارض جانبی همراه هستند، بیماران و پزشکان باید پیش از تصمیم‌گیری نهایی، به مزایا و بی‌خطری (safety) گزینه‌های درمانی مختلف زودهنگام توجه کامل را مبذول دارند.
1. تخمین مزایا و بی‌خطری تجویز داروهای تعدیل کننده بیماری که در همه مطالعات (تصادفی‌سازی شده یا غیر تصادفی‌سازی شده) برای درمان نخستین حمله بالینی مطرح کننده MS، در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم درمان، ارزیابی شدند؛
2. ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری نسبی تجویز داروهای تعدیل کننده بیماری براساس مزایا و بی‌خطری آنها؛
3. تخمین مزایا و بی‌خطری تجویز داروهای تعدیل کننده بیماری که در همه مطالعات (تصادفی‌سازی شده یا غیر تصادفی‌سازی شده) برای آغاز درمان پس از وقوع نخستین حمله («درمان زودهنگام»)، در مقایسه با آغاز درمان پس از وقوع حمله دوم یا در نقطه زمانی دیرتر («درمان تاخیری») ارزیابی شدند.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه مالتیپل اسکلروزیس و بیماری‌های نادر دستگاه سیستم عصبی مرکزی (CNS) در کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL؛ LILACS؛ clinicaltrials.gov؛ پایگاه ثبت کارآزمایی‌های WHO، و گزارش‌های سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، و برای یافتن مطالعات منتشر نشده، را جست‌وجو کردیم (تا دسامبر 2016).
مطالعات تصادفی‌سازی شده و مطالعات مشاهده‌ای را وارد کردیم که یک یا چند دارو را به صورت تک درمانی (monotherapy) در شرکت‌کنندگان بزرگسال و مبتلا به نخستین حمله بالینی مطرح کننده MS ارزیابی کردند. شواهد موجود را در مورد آلمتوزوماب (alemtuzumab)، آزاتیوپرین (azathioprine)، کلادریبین (cladribine)، داکلیزوماب (daclizumab)، دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate)، فینگولیمود (fingolimod)، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ایمونوگلوبولین‌ها (immunoglobulins)، اینترفرون بتا-1b، اینترفرون بتا-1a؛ (®Rebif®, Avonex)، لاکینیمود (laquinimod)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، ناتالیزوماب (natalizumab)، اوکرلیزوماب (ocrelizumab)، اینترفرون بتا-1a پگیله شده (pegylated interferon beta-1a)، ریتوکسیماب (rituximab)، و تری‌فلونوماید (teriflunomide) در نظر گرفتیم.
دو تیم از سه نویسنده مستقلا مطالعات را انتخاب و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بدتر شدن ناتوانی، عود حملات، وقوع حداقل یک عارضه جانبی (AE) جدی و خارج شدن از مطالعه، یا توقف درمان به دلیل بروز AEها. زمان سپری شده تا تبدیل وضعیت بیمار به MS قطعی از نظر بالینی (clinically definite MS; CDMS) مطابق با معیارهای تشخیصی Poser، و احتمال توقف درمان یا خروج از روند درمان به هر علتی، به عنوان پیامدهای ثانویه در نظر گرفته شدند. داده‌های مطالعه را با استفاده از متاآنالیزهای اثرات تصادفی (random-effect) سنتز کرده و مقایسه‌های غیر مستقیم را میان داروها انجام دادیم. برای همه پیامدها، نسبت شانس (OR) و نسبت خطر (HR) را همراه با 95% فاصله اطمینان (CI) متناظر، محاسبه کردیم. تاثیرات مطلق درمان را فقط برای پیامدهای اولیه تخمین زدیم. اعتبار (credibility) شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
تعداد 10 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، هشت مطالعه تکمیلی برچسب-باز (open-label extension studies; OLEs) و چهار مطالعه کوهورت را وارد کردیم که بین 2010 و 2016 منتشر شدند. خطر سوگیری (bias) کلی در سطح بالایی قرار داشت و گزارش‌های AEها به ندرت مشاهده شدند. سطح کیفیت شواهد مرتبط با نتایج، در محدوده پائین تا بسیار پائین قرار داشتند.
درمان زودهنگام در مقابل دارونما در طول 24 ماه نخست پیگیری
مزیت کوچک و غیر معنی‌داری از درمان زودهنگام در مقایسه با دارونما در بدتر شدن ناتوانی (6.4% کمتر (13.9 مورد کمتر تا 3 مورد بیشتر) شرکت‌کننده با بدتر شدن ناتوانی بیمار با اینترفرون بتا-1a؛ (®Rebif) یا تری‌فلونوماید) و در زمینه عود (10% کمتر (20.3 مورد کمتر تا 2.8 مورد بیشتر) شرکت‌کننده با وقوع عود با تری‌فلونوماید) دیده شد. درمان زودهنگام با 1.6% شرکت‌کننده کمتر مبتلا به حداقل یک مورد AE جدی (3 مورد کمتر تا 0.2 مورد بیشتر) همراه بود. شرکت‌کنندگان در گروه درمان زودهنگام به‌طور متوسط 4.6% مرتبه (0.3 مورد کمتر تا 15.4 مورد بیشتر) بیشتر احتمال داشت که به دلیل ابتلا به AEها از مطالعه خارج شوند. این نتیجه اغلب از مطالعاتی حاصل شد که روی اینترفرون بتا b-1، گلاتیرامر استات و کلادریبین انجام شده و با خارج شدن قابل‌توجه بیماران از گروه درمانی خود به دلیل وقوع AEها همراه بود. درمان زودهنگام خطر تبدیل وضعیت بیمار را به CDMS کاهش داد (HR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.60).
مقایسه مداخلات فعال در طول 24 ماه نخست پیگیری
مقایسه غیر مستقیم اینترفرون بتا-1a یا ®Rebif با تری‌فلونوماید هیچ تفاوتی را در کاهش بدتر شدن ناتوانی بیماران (OR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.66) نشان نداد. هیچ تفاوتی را میان داروهای وارد شده، از نظر خطر تبدیل وضعیت بیمار به CDMS، نیافتیم. اینترفرون بتا-ـ1a یا ®Rebif و تری‌فلونوماید در مقایسه با اینترفرون بتا-1b، کلادریبین و گلاتیرامر استات، با خروج کمتر بیماران از مطالعه مرتبط با وقوع AEها همراه بودند (محدوده OR بین 0.03 و 0.29، با عدم قطعیت قابل‌توجه).
درمان زودهنگام در مقابل درمان تاخیری
هیچ شواهدی را حاکی از وجود تفاوت میان درمان زودهنگام در مقابل درمان تاخیری برای بدتر شدن ناتوانی در حداکثر دوره پیگیری پنج سال نیافتیم (3% شرکت‌کننده کمتر با درمان زودهنگام (15 مورد کمتر تا 11.1 مورد بیشتر)). تنوع مهمی میان مداخلات وجود داشت؛ درمان زودهنگام با اینترفرون بتا-1b به‌طور قابل‌توجهی شانس شرکت‌کنندگان را برای بدتر شدن ناتوانی در طول دوره پیگیری سه و پنج سال کاهش داد (OR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.32 تا 0.84 و OR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.36 تا 0.89). گروه درمان زودهنگام در مقایسه با درمان تاخیری در حداکثر دوره پیگیری پنج سال، 19.6% شرکت‌کننده کمتر با عود بیماری داشت (26.7 مورد کمتر تا 12.7 مورد کمتر) و درمان زودهنگام خطر تبدیل وضعیت بیمار را به CDMS در دوره‌های پیگیری تا 10 سال کاهش داد (یعنی، در طول بیش از پنج سال پیگیری، HR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.73). در مورد AEهای جدی طولانیمدت یا قطع درمان به دلیل بروز AEها نمی‌توانیم نتیجه‌گیری داشته باشیم، زیرا داده‌های موجود در مطالعات OLE و کوهورت ناکافی بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.