سوال مطالعه مروری
اگر بیماران مبتلا به سرطان سلول غیر کوچک ریه (non-small cell lung cancer) پس از جراحی تحت شیمی‌درمانی قرار گیرند، ببشتر عمر می‌کنند؟
پیشینه
سرطان سلول غیر کوچک ریه، شایع‌ترین نوع سرطان ریه است. اگر تومور در مراحل اولیه باشد، خیلی بزرگ نبوده و در بخش‌های دیگر بدن پخش نشود، در این حالت پزشکان معمولا بیمار را جراحی می‌کنند تا تومور را بردارند. در عین حال، آنها کمی از ریه یا کل ریه‌ای را که تومور دارد، نیز خارج می‌کنند. هم‌چنین ممکن است از رادیوتراپی (درمان با اشعه x) پس از جراحی، با هدف از بین بردن سلول‌های سرطانی باقی‌مانده، استفاده کنند. آنها پس از جراحی برای کاهش خطر عود سرطان، ممکن است شیمی‌درمانی (درمان دارویی) نیز انجام دهند. این درمان، شیمی‌درمانی ادجوانت (adjuvant) یا کمکی نامیده می‌شود.
در سال 1995، یک مرور سیستماتیک و متاآنالیزی را از داده‌های فردی شرکت‌کننده، برای بررسی تاثیر شیمی‌درمانی ادجوانت و جراحی (با یا بدون رادیوتراپی)، انجام دادیم. این مرور، اطلاعات همه بیماران حاضر را در کارآزمایی‌های مشابه گردآوری کرد. این کارآزمایی‌ها اتفاقاتی را که برای افراد مبتلا به سرطان سلول غیر کوچک ریه که پس از جراحی، تحت شیمی‌درمانی (با یا بدون رادیوتراپی) قرار گرفتند، رخ دادند، با افرادی مقایسه کردند که بدون شیمی‌درمانی (با یا بدون رادیوتراپی) تحت جراحی قرار گرفتند. متوجه شدیم که مشخص نیست انجام شیمی‌درمانی به بیماران مبتلا به سرطان سلول غیر کوچک ریه کمک می‌کند تا عمر طولانی‌تری داشته باشند یا خیر.
از زمان تکمیل این مطالعه، کارآزمایی‌های جدید زیادی انجام شده‌اند. بنابراین، یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز جدیدی را از داده‌های فردی شرکت‌کننده، شامل تمام کارآزمایی‌ها، چه قدیمی و چه جدید، انجام دادیم. این مطالعه با هدف بررسی این موضوع انجام شد که انجام شیمی‌درمانی پس از جراحی (با یا بدون رادیوتراپی) می‌تواند الف) به بیماران کمک کند عمر طولانی‌تری داشته باشند، ب) مانع از بازگشت سرطان (عود) شود، ج) از گسترش سرطان به دیگر قسمت‌های بدن (متاستاز) جلوگیری کند یا خیر.
دو مطالعه را به نام متاآنالیز، شامل بیماران مبتلا به سرطان سلول غیر کوچک ریه که در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده شرکت کردند و به مقایسه موارد زیر پرداختند، انجام دادیم:
الف) جراحی در برابر جراحی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت؛ و
ب) جراحی به همراه رادیوتراپی در برابر جراحی به همراه رادیوتراپی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت.
نتایج، اولین بار در مجله Lancet در سال 2010 منتشر شدند.
ویژگی‌های مطالعه
به جست‌وجوی کارآزمایی‌های مرتبط تا دسامبر 2013 پرداختیم. این مطالعات داده‌های کارآزمایی را از سراسر جهان با 26 کارآزمایی (34 مقایسه کارآزمایی ) و 8447 بیمار در اولین متاآنالیز (جراحی در برابر جراحی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت)؛ و 12 کارآزمایی (13 مقایسه کارآزمایی) و 2660 بیمار در متاآنالیز دوم (جراحی به همراه رادیوتراپی در برابر جراحی به همراه رادیوتراپی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت) گرد هم آوردند. کارآزمایی‌ها میان سال‌های 1979 و 2003 انجام شدند.
نتایج کلیدی
نتایج نشان دادند که افراد مبتلا به سرطان سلول غیر کوچک ریه که تحت جراحی و به دنبال آن شیمی‌درمانی (با یا بدون رادیوتراپی) قرار گرفتند، نسبت به افرادی که بدون شیمی‌درمانی (با یا بدون رادیوتراپی) تحت جراحی قرار گرفتند، بیشتر عمر کردند.
پس از پنج سال، 64 نفر از هر 100 بیمار که پس از جراحی تحت شیمی‌درمانی قرار گرفتند، در مقایسه با 60 بیمار از هر 100 بیمار که به تازگی جراحی شدند، زنده بودند. برای کسانی که رادیوتراپی نیز دریافت کردند، پس از پنج سال، از هر 100 بیمار دریافت‌کننده شیمی‌درمانی، جراحی و رادیوتراپی، 33 نفر زنده بودند، در حالی که از هر 100 بیمار دریافت‌کننده جراحی و رادیوتراپی، 29 نفر زنده بودند.
اطلاعات مربوط به کیفیت زندگی به‌طور معمول در طول کارآزمایی‌ها جمع‌آوری نشدند، اما در مواردی که سمیّت ارزیابی شد و در مقالات ذکر شد، به نظر قابل کنترل رسید.
در هر دو مطالعه، تفاوت کمی در تاثیر شیمی‌درمانی بر اساس نوع شیمی‌درمانی تجویز شده، دیگر ویژگی‌های کارآزمایی، یا بر اساس نوع بیمار شرکت‌کننده در کارآزمایی وجود داشت.
کیفیت شواهد
در این مرورهای سیستماتیک و متاآنالیزها از داده‌های فردی شرکت‌کنندگان استفاده شد و این کار، استاندارد طلایی برای این نوع مرور است. همه کارآزمایی‌های واجد شرایط را تا جایی که امکان‌پذیر بود، وارد مرور کردیم، بدون توجه به اینکه به چه زبانی منتشر شدند یا اصلا منتشر شدند یا خیر. متاآنالیز اول (جراحی در برابر جراحی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت) شامل 92% از کل بیماران در کارآزمایی‌های واجد شرایط بود و متاآنالیز دوم (جراحی به همراه رادیوتراپی در برابر جراحی به همراه رادیوتراپی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت) شامل 86% از کل بیماران در کارآزمایی‌های واجد شرایط بود.
مطمئن هستیم که انجام پژوهش بیشتر بعید است که یافته‌ها را تغییر دهد. مطالعات به خوبی طراحی و انجام شده و سوال مرور را به خوبی پاسخ دادند، و تاثیرات ذکر شده در تمام کارآزمایی‌ها نیز با یکدیگر هم‌سو و سازگار بودند. تاثیر هر داده‌ای را که نتوانسته‌ایم در آنالیزهای خود لحاظ کنیم، اندک است.
نتایج حاصل از 47 مقایسه کارآزمایی و 11,107 بیمار، مزیت آشکار شیمی‌درمانی ادجوانت را برای این بیماران نشان می‌دهد، صرف نظر از اینکه شیمی‌درمانی به همراه جراحی یا جراحی به همراه رادیوتراپی انجام شد یا خیر. این مطالعه به‌روزترین و کامل‌ترین مرور سیستماتیک و متاآنالیز داده‌های فردی شرکت‌کننده (IPD) است که تاکنون انجام شده است.
برای ارزیابی تاثیرات تجویز شیمی‌درمانی پس از جراحی، یا به دنبال جراحی به همراه رادیوتراپی (به نام شیمی‌درمانی ادجوانت (adjuvant)) در بیماران مبتلا به مراحل اولیه سرطان سلول غیر کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC)، دو مرور سیستماتیک و متاآنالیز کلیه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را با استفاده از داده‌های فردی شرکت‌کننده انجام دادیم. نتایج، نخستین‌بار در مجله Lancet در سال 2010 منتشر شدند.
مقایسه موارد زیر از نظر بقای کلی (overall survival; OS)، زمان تا عود موضعی-منطقه‌ای، زمان تا عود دوردست و بقای (survival) بدون عود:
الف. جراحی در برابر جراحی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت
ب. جراحی به همراه رادیوتراپی در برابر جراحی به همراه رادیوتراپی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت
در بیماران مبتلا به مراحل اولیه NSCLC با تشخیص بافت‌شناسی.
(2) بررسی این مساله که شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین (cisplatin) برای زیر گروه‌های از پیش تعریف شده بیماران، کم و بیش مزیتی به لحاظ بقا (survival) دارد یا خیر.
اطلاعات به دست آمده را از پایگاه‌های ثبت کارآزمایی، هم‌چنین اطلاعات حاصل از جست‌وجوی دستی در مقالات نشست‌های مرتبط و بحث‌های انجام شده را با نویسندگان کارآزمایی و سازمان‌ها، با جست‌وجو در MEDLINE و CANCERLIT (1995 تا دسامبر 2013) تکمیل کردیم.
کارآزمایی‌هایی را وارد مرور کردیم که به مقایسه موارد زیر پرداختند: الف) جراحی در برابر جراحی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت؛ و ب) جراحی به همراه رادیوتراپی در برابر جراحی به همراه رادیوتراپی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت، مشروط بر اینکه بیماران NSCLC را با استفاده از روشی که مانع از آگاهی بیماران از نوع درمان تخصیص یافته شود، تصادفی‌سازی کنند.
متاآنالیز کمّی (quantitative) را با استفاده از اطلاعات به‌روز شده از تک‌تک شرکت‌کنندگان از تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده انجام دادیم. داده‌های همه بیماران را از افراد مسئول کارآزمایی گرفتیم. داده‌های به‌روز شده فردی شرکت‌کننده (individual participant data; IPD) را در مورد بقا، و تاریخ آخرین پیگیری، هم‌چنین جزئیات تخصیص درمان، زمان تصادفی‌سازی، سن، جنسیت، نوع بافت‌شناسی سلول، مرحله، وضعیت عملکرد فرد را به دست آوردیم. برای اجتناب از ایجاد سوگیری (bias) بالقوه، اطلاعات همه بیماران تصادفی‌سازی شده را درخواست کردیم، حتی کسانی که از آنالیز اولیه محققان کنار گذاشته شدند. همه آنالیزها را بر اساس قصد درمان (intention-to-treat ) بر مبنای نقطه پایانی (endpoint) بقا تنظیم کردیم. برای کارآزمایی‌هایی که از رژیم‌های مبتنی بر سیس‌پلاتین استفاده کردند، آنالیزهای زیر گروه را بر اساس سن، جنسیت، نوع بافت‌شناسی سلول، مرحله تومور، و وضعیت عملکردی بیمار انجام دادیم.
تعداد 35 کارآزمایی را شناسایی کردیم که به ارزیابی جراحی به همراه شیمی‌درمانی ادجوانت در برابر جراحی تنها پرداختند. در 26 مورد از این کارآزمایی‌ها، IPD قابل دسترس بودند، و آنالیزها مبتنی بر 8447 شرکت‌کننده (3323 مورد مرگ‌ومیر) در 34 مقایسه کارآزمایی هستند. شواهد بارزی مبنی بر سودمندی افزودن شیمی‌درمانی پس از جراحی وجود داشت (نسبت خطر (HR): 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 0.92؛ P < 0.0001)، افزایش مطلق بقا معادل 4% در پنج سال به دست آمد.
تعداد 15 کارآزمایی را شناسایی کردیم که به ارزیابی جراحی به همراه رادیوتراپی به همراه شیمی‌درمانی در برابر جراحی به همراه رادیوتراپی تنها پرداختند. در 12 مورد از این کارآزمایی‌ها، IPD قابل دسترس بودند، و آنالیزها مبتنی بر 2660 شرکت‌کننده (1909 مورد مرگ‌ومیر) در 13 مقایسه کارآزمایی هستند. هم‌چنین شواهدی مبنی بر سودمندی افزودن شیمی‌درمانی به جراحی به همراه رادیوتراپی دیده شد (HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.81 تا 0.97؛ p = 0.009). این نشان دهنده 4% بهبودی مطلق بقا در پنج سال است.
برای هر دو متاآنالیز، مزایای مشابهی را برای پیامدهای عود بیماری یافتیم، و تنوع کمی در تاثیر درمان بر اساس نوع شیمی‌درمانی، دیگر ویژگی‌های کارآزمایی یا زیر گروه بیمار، وجود داشت.
آنالیز تاثیرات شیمی‌درمانی ادجوانت را بر کیفیت زندگی و عوارض جانبی انجام ندادیم. اطلاعات مربوط به کیفیت زندگی به‌طور معمول در طول کارآزمایی‌ها جمع‌آوری نشدند، اما در مواردی که سمیّت ارزیابی شد و در مقالات ذکر شد، به نظر قابل کنترل رسید. سطح خطر سوگیری (bias) را در کارآزمایی‌های وارد شده در حد پائین در نظر گرفتیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.