سوال مطالعه مروری
داروهایی (یا ترکیبی از داروها) را ارزیابی کردیم که هدف آنها اصلاح نقص اساسی در شایع‌ترین واریانت ژن (F508del) مسبب فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) است، و تاثیر آنها را بر پیامدهای مهم از نظر افراد مبتلا به فیبروز سیستیک (people with CF; pwCF)، برای مثال بقا، کیفیت زندگی (quality of life; QoL)، عملکرد ریه و ایمنی، سنجیدیم.
پیشینه
ژن CF پروتئینی را تولید می‌کند که به حرکت نمک‌ها از میان سلول‌ها در بسیاری از نقاط بدن کمک می‌کند؛ بیش از 80% از افراد مبتلا به CF حداقل یک نسخه را از F508del دارند، بدین معنا که آنها طول کامل این پروتئین را می‌سازند، اما قادر به حرکت صحیح از میان سلول نیست. تجربیات آزمایشگاهی پیشنهاد می‌کنند که اگر این پروتئین بتواند به دیواره سلول برسد، ممکن است بتواند عمل کرده، حرکت نمک را بازگردانده و مشکلات مزمنی را که افراد مبتلا به CF دچار آنها می‌شوند، برطرف کند. ما تعدادی را از عواملی که ممکن است جهش F508del را تصحیح کنند، بررسی کردیم. مرور اصلی ما نشان داد در حالی که درمان با یک دارو تاثیر نداشته، اما ترکیب آنها با داروهای دیگر موثر بود. این مرور به‌روز شده شامل درمان‌های تکی، دوگانه (اصلاح کننده (corrector) به علاوه تقویت کننده (potentiator)) و سه‌گانه (دو اصلاح کننده متفاوت به اضافه یک تقویت کننده) است.
تاریخ جستوجو
شواهد تا 14 اکتبر 2020 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه
ما 19 مطالعه (2959 مورد pwCF (کودکان و بزرگسالان)) را وارد کردیم که به مدت 1 روز و 24 هفته (با تمدید دو مطالعه تا 96 هفته) طول کشیدند. هشت مطالعه (344 شرکت‌کننده) مونوتراپی موارد زیر را مقایسه کردند: 4PBA؛ CPX؛ لوماکافتور (lumacaftor)؛ کاووسانستات (cavosonstat) و FDL169 با دارونما (placebo) (درمان ساختگی بدون هیچ داروی فعالی)، شش مطالعه (1840 شرکت‌کننده) درمان دوگانه (لوماکافتور-ایواکافتور (lumacaftor-ivacaftor) یا تزاکافتور-ایواکافتور (tezacaftor-ivacaftor)) را با دارونما مقایسه کردند. پنج مطالعه (775 شرکت‌کننده) درمان سه‌گانه (الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor) یا VX-659-تزاکافتور-ایواکافتور) را ارزیابی کردند؛ فقط ترکیب با الکساکافتور فراتر از مطالعات اولیه پیشرفت کرد. در 14 مطالعه شرکت‌کنندگان هر دو نسخه F508del را داشتند، در دو مطالعه شرکت‌کنندگان یک واریانت F508del و یک واریانت متفاوت را داشتند، در حالی که در سه مطالعه شرکت‌کنندگان یا دو نسخه F508del یا یک نسخه F508del و یک واریانت متفاوت را نشان دادند.
نتایج کلیدی
مونوتراپی در مقابل کنترل
این مطالعات هیچ موردی را از مرگومیر یا هر گونه پیشرفت مرتبط را از نظر بالینی در نمرات کیفیت زندگی گزارش نکردند. شواهد کافی برای نشان دادن تاثیر مداخله بر عملکرد ریه وجود نداشت. عوارض جانبی در تمام مطالعات گزارش شد، اما ارزیابی ارتباط آنها به دلیل طیف اثرات و تعداد کم شرکت‌کنندگان در مطالعات دشوار است.
درمان دوگانه در مقابل کنترل
هیچ موردی از مرگومیر در مطالعات مربوط به درمان دوگانه با لوماکافتور-ایواکافتور یا تزاکافتور-ایواکافتور در افرادی با دو نسخه از F508del گزارش نشد و بهبودهایی در QoL و عملکرد ریه به دست آمد. نرخ تشدید حملات ریوی (شعله‌ور شدن (flare up) نشانه‌ها) نیز کم‌تر بود. هیچ درمان ترکیبی با عوارض جانبی شدید همراه نبود، اگرچه افرادی که درمان خود را با لوماکافتور- ایواکافتور شروع کردند به مدت یک تا دو هفته دچار تنگی تنفس شدید شدند، که معمولا بدون مداخله درمانی بیش‌تر برطرف شدند. بیش‌ترین نگرانی به این موضوع باز می‌گشت که در مطالعات طولانی‌تر برخی از افراد دریافت کننده لوماکافتور- ایواکافتور دچار افزایش فشار خون شدند؛ دو بیمار (میان بیش از 500 بیمار) به دلیل فشار خون بالا، درمان خود را با لوماکافتور- ایواکافتور متوقف کردند. این عوارض جانبی برای ترکیب تزاکافتور- ایواکافتور گزارش نشد. درمان با تزاکافتور- ایواکافتور هنوز در کودکان مبتلا به CF کم‌تر از 12 سال ارزیابی نشده است.
درمان سه‌گانه در مقابل کنترل
سه مطالعه هیچ موردی را از مرگومیر گزارش نکردند. درمان‌های سه‌گانه نمره QoL و عملکرد ریه را، بدون ایجاد تفاوت در تعداد یا شدت عوارض جانبی، بهبود بخشیدند؛ مدت زمان بیش‌تری طول کشید تا تشدید بعدی نشانه‌های ریوی خود را نشان دهد. شواهدی با کیفیت بالا نشان می‌دهد که درمان با الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور دارای اثربخشی بالینی با عوارض جانبی اندک برای pwCF با یک یا دو واریانت F508del در افراد 12 سال یا بالاتر است. انجام RCTهای بیش‌تر در کودکان (زیر 12 سال) و کسانی که اختلال شدیدتر عملکرد تنفسی دارند، مورد نیاز است. به نظر می‌رسد عوارض جانبی درمان با الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور مشابه تزاکافتور-ایواکافتور است، اما باید اطلاعات را در طولانی-مدت جمع‌آوری کنیم.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت کلی شواهد از پائین تا بالا متغیر بود. عموما جزئیات اندکی از طراحی مطالعه گزارش شد، که به ما اجازه نداد قضاوت‌های روشنی در مورد هرگونه سوگیری (bias) بالقوه داشته باشیم. در مورد مطالعات بزرگ‌تر و جدیدتر نگرانی‌های کم‌تری داشتیم. برخی از نتایج در 10 مطالعه تجزیهوتحلیل یا گزارش نشدند. برخی از یافته‌ها بر اساس مطالعاتی بودند که برای نشان دادن تاثیرات مهم حجم نمونه بسیار کمی داشتند و نتایج نه مطالعه ممکن است قابل تعمیم به همه pwCF نباشند، که دلیل آن باز می‌گردد به سن (یعنی فقط بزرگسالان یا فقط کودکان بررسی شدند) یا طراحی غیر-معمول استفاده شده در مطالعه (pwCF که مونوتراپی و پس از آن درمان ترکیبی را دریافت کردند).
شواهد کافی برای اثبات اثرات مهم بالینی با مونوتراپی اصلاح کننده در pwCF مبتلا به F508del/F508del به دست نیامد.
هر دو روش درمانی دوگانه (لوماکافتور-ایواکافتور، تزاکافتور-ایواکافتور) منجر به بهبودهای مشابهی در QoL و کیفیت تنفسی با نرخ تشدید ریوی کم‌تر می‌شود. لوماکافتور-ایواکافتور با افزایش تنگی نفس زودگذر و افزایش طولانی-مدت فشار خون همراه بود (با تزاکافتور-ایواکافتور مشاهده نشد). تزاکافتور-ایواکافتور از مشخصات ایمنی بهتری برخوردار است، اگرچه داده‌ها در کودکان زیر 12 سال وجود ندارد. در این جمعیت، لوماکافتور-ایواکافتور تاثیر مهمی بر عملکرد تنفسی داشت و هیچ نگرانی در مورد ایمنی فوری در آن مشاهده نشد؛ اما این یافته باید در برابر افزایش فشار خون و تنگی نفس مشاهده شده در داده‌های بزرگسالان با استفاده طولانی-مدت‌تر از لوماکافتور-ایواکافتور متعادل شود.
شواهدی با کیفیت بالا در مورد کارآیی بالینی و احتمال تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در AE برای درمان سه‌گانه (الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور) در pwCF با یک یا دو واریانت F508del در کودکان 12 سال یا بیش‌تر، وجود دارد. انجام RCTهای بیش‌تر در کودکان (زیر 12 سال) و کسانی که اختلال شدیدتر عملکرد تنفسی دارند، مورد نیاز است.
فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) یک وضعیت ژنتیکی شایع کوتاه کننده طول زندگی است که به دلیل جهش در پروتئین تنظیم کننده هدایت ترانس‌ممبران (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) فیبروز سیستیک ایجاد می‌شود. واریانت کلاس II از CFTR یعنی F508del (در 90% افراد مبتلا به فیبروز سیستیک (people with CF; pwCF) یافت می‌شود) متداول‌ترین واریانت ایجاد کننده CF است. پروتئین معیوب پیش از رسیدن به غشای سلول، جایی که برای تاثیر بر انتقال نمک از راه اپی‌تلیال لازم است، تخریب می‌شود. واریانت F508del فاقد عملکرد معنی‌دار CFTR است و درمان اصلاحی می‌تواند برای بسیاری از pwCF مزیت داشته باشد. روش‌های درمانی در این مرور شامل اصلاح کننده‌های تکی و هرگونه ترکیبی از اصلاح کننده‌ها و تقویت کننده‌ها است.
ارزیابی اثرات اصلاح کننده‌های CFTR (با یا بدون تقویت کننده‌ها) بر فواید و مضرات بالینی مهم در pwCF در هر سنی مبتلا به جهش‌های کلاس II از CFTR (معمولا F508del).
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی کاکرین، فهرست منابع مقالات مرتبط و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های آنلاین را جستوجو کردیم. آخرین جستوجو در 14 اکتبر 2020 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) (طراحی موازی) که اصلاح کننده‌های CFTR را با کنترل در pwCF مبتلا به جهش‌های کلاس II مقایسه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده، خطر سوگیری (bias) و کیفیت شواهد (درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)) را ارزیابی کردند؛ برای دریافت اطلاعات بیش‌تر با محققین تماس گرفتیم.
ما 19 RCT (2959 شرکت‌کننده) را با مدت زمان 1 روز تا 24 هفته را وارد کردیم؛ طول کشیدن دو مطالعه لوماکافتور-ایواکافتور (lumacaftor-ivacaftor) داده‌های ایمنی بیش‌تری را در 96-هفته (1029 شرکت‌کننده) ارائه داد. هشت RCT مونوتراپی (344 شرکت‌کننده) (4PBA؛ CPX؛ لوماکافتور، کاووسانستات (cavosonstat) و FDL169)، شش RCT با درمان دوگانه (1840 شرکت‌کننده) (لوماکافتور-ایواکافتور (lumacaftor-ivacaftor) یا تزاکافتور-ایواکافتور (tezacaftor-ivacaftor)) و پنج RCT درمان سه‌گانه (775 شرکت‌کننده) (الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor) یا VX-659-تزاکافتور-ایواکافتور) را ارزیابی کردیم؛ در زیر فقط داده‌های حاصل از ترکیب الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور را که تا کارآزمایی فاز 3 پیشرفت کرد، گزارش می‌کنیم. در 14 RCT شرکت‌کنندگان دارای ژنوتیپ‌های F508del/F508del بودند، در سه کارآزمایی ژنوتیپ‌های F508del/حداقل عملکرد (minimal function; MF) و در دو کارآزمایی هر دو ژنوتیپ را داشتند.
قضاوت‌ها در مورد خطر سوگیری در طول مقایسه‌های مختلف متفاوت بود. به دلیل محدودیت‌های سنی (مثلا فقط در بزرگسالان) یا طراحی غیر-استاندارد مطالعه (تبدیل از مونوتراپی به درمان ترکیبی)، نتایج حاصل از 11 RCT ممکن است برای تمام pwCF قابل استفاده نباشد.
مونوتراپی
محققان هیچ موردی را از مرگومیر یا بهبودی بالینی در کیفیت زندگی (quality of life; QoL) گزارش نکردند. شواهد کافی برای تعیین هرگونه تاثیرات مهم مداخله بر عملکرد ریه وجود نداشت.
هیچ RCT مونوتراپی کنترل شده با دارونما (placebo)، تفاوت‌هایی را در عوارض جانبی (adverse effects; AEs) خفیف، متوسط یا شدید نشان نداد؛ ارزیابی ارتباط بالینی این وقایع دشوار است، زیرا تنوع زیاد و تعداد کم شرکت‌کنندگان (همه F508del/F508del) دیده شد.
درمان دوگانه
محققان هیچ موردی را از وقوع مرگومیر گزارش نکردند (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا). نمرات کیفیت زندگی (دامنه تنفسی) به نفع استفاده از روش درمانی لوماکافتور-ایواکافتور و تزاکافتور-ایواکافتور در مقایسه با دارونما در همه زمان‌ها بود. در ماه ششم، لوماکافتور با دوز 600 میلی‌گرم یا 400 میلی‌گرم (هرکدام یک بار در روز) به علاوه ایواکافتور نمره بیش‌تری را در پرسشنامه فیبروز سیستیک (Cystic Fibrosis Questionnaire; CFQ) در مقایسه با دارونما کسب کردند (تفاوت میانگین (MD): 2.62 امتیاز (95% فاصله اطمینان (CI): 0.64 تا 4.59)؛ 1061 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). تاثیر مشابهی برای لوماکافتور دو بار در روز (200 میلی‌گرم) به علاوه ایواکافتور (250 میلی‌گرم) مشاهده شد، اما شواهد با کیفیت پائین بودند (MD؛ 2.50 امتیاز (95% CI؛ 0.10 تا 5.10)). میانگین افزایش نمرات CFQ با تزاکافتور دو بار در روز (100 میلی‌گرم) و ایواکافتور (150 میلی‌گرم) تقریبا پنج امتیاز بود (95% CI؛ 3.20 تا 7.00؛ 504 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). در شش ماه، تغییر نسبی در درصد پیش‌بینی شده حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1) با درمان ترکیبی در مقایسه با دارونما با موارد زیر بهبود یافت: %5.21 با یک بار در روز لوماکافتور-ایواکافتور (95% CI؛ 3.61% تا 6.80%؛ 504 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)؛ 2.40% با لوماکافتور-ایواکافتور دو بار در روز (95% CI؛ 0.40% تا 4.40%؛ 204 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ و 6.80% با تزاکافتور-ایواکافتور (95% CI؛ 5.30 تا 8.30%؛ 520 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
اغلب pwCF تنگی نفس گذرای زودرس را با لوماکافتور-ایواکافتور گزارش کردند، نسبت شانس: 2.05 (99% CI؛ 1.10 تا 3.83؛ 739 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). در طول بیش از 120 هفته (دوره مطالعه اولیه و پیگیری) فشار خون سیستولیک تا 5.1 میلی‌متر جیوه و فشار خون دیاستولیک تا 4.1 میلی‌متر جیوه با لوماکافتور-ایواکافتور با دوز 400 میلی‌گرم دو بار در روز (80 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) افزایش یافت. RCTهای تزاکافتور-ایواکافتور این عوارض جانبی را گزارش نکردند.
نرخ تشدید حملات ریوی در pwCF دریافت‌کننده درمان‌های اضافی به ایواکافتور در مقایسه با دارونما کاهش یافت: لوماکافتور 600 میلی‌گرم؛ نسبت خطر (HR): 0.70 (95% CI؛ 0.57 تا 0.87؛ 739 شرکت‌کننده)؛ لوماکافتور 400 میلی‌گرم؛ HR: 0.61 (95% CI؛ 0.49 تا 0.76؛ 740 شرکت‌کننده)؛ و تزاکافتور، HR: 0.64 (95% CI؛ 0.46 تا 0.89؛ 506 شرکت‌کننده) (شواهد با کیفیت متوسط).
درمان سه‌گانه
سه RCT از الکساکافتور تا تزاکافتور-ایواکافتور در pwCF (سن 12 سال و بالاتر با یک یا دو واریانت F508del) هیچ گونه مرگ‌ومیری گزارش نکردند (شواهد با کیفیت بالا). سایر شواهد با کیفیت متوسط درجه‌بندی شدند. در 403 شرکت‌کننده با F508del/حداقل عملکرد (minimal function; MF) الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور نمرات تنفسی QoL (MD؛ 20.2 امتیاز (95% CI؛ 16.2 تا 24.2)) و تغییر مطلق در FEV1 (MD؛ 14.3% تخمین زده شده (95% CI؛ 12.7 تا 15.8)) را نسبت به دارونما در 24 هفته بهبود بخشید. طی چهار هفته در 107 شرکت‌کننده با F508del/F508del، الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور نمرات تنفسی QoL (17.4 امتیاز (95% CI؛ 11.9 تا 22.9)) و تغییر مطلق در FEV1 (MD؛ 10.0% تخمین زده شده (95% CI؛ 7.5 تا 12.5)) نسبت به تزاکافتور-ایواکافتور بهبود بخشید. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت از نظر تعداد یا شدت AE بین الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور و دارونما وجود داشت (شواهد با کیفیت متوسط). در 403 شرکت‌کننده F508del/F508del، مدت زمان بیش‌تری برای شروع حمله تشدید ریوی با پروتکل تعریف شده با الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور در طول بیش از 24 هفته دیده شد (شواهد با کیفیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.