سوال مطالعه مروری
آیا درمان‌هایی مانند کلشی‌سین، آناکینرا، ریلوناسپت، کاناکینوماب، اتانرسپت، اینفلیکسیماب، آدالیموماب، تالیدومید، توسیلیزوماب، اینترفرون-α و ImmunoGuard (یک مکمل گیاهی)) می‌توانند التهاب را در افراد مبتلا به تب مدیترانه‌ای فامیلیال (familial Mediterranean fever; FMF) کاهش دهند؟
پیشینه
FMF یک بیماری التهابی ارثی، با نشانه‌های یک حمله است که اغلب شامل تب بیش از 38 °C، درد و التهاب غشاء اطراف حفره قفسه سینه، مفاصل یا ریه‌ها می‌شود. ما می‌خواستیم بدانیم که این داروها برای کاهش التهاب در افراد مبتلا به FMF بهتر از دارونما (placebo) (درمان ساختگی بدون داروی فعال) یا عدم-درمان بودند یا خیر، هم‌چنین هدف ما مقایسه این داروها با یکدیگر بود.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 17 آگوست 2021 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه
این مرور شامل 10 مطالعه با 312 فرد مبتلا به FMF بین سنین سه و 53 سال بود. هشت مطالعه پنج داروی کلشی‌سین، ریلوناسپت، ImmunoGuard، آناکینرا و کاناکینوماب را با دارونما مقایسه کردند. شرکت‌کنندگان یک دارو یا دارونما را به صورت تصادفی طی یک تا چهار ماه دریافت کردند. دو مطالعه دیگر، کلشی‌سین 1 میلی‌گرم در روز را به صورت روزانه با کلشی‌سین دو تا سه بار در روز در کودکان شش تا هشت ماه مقایسه کردند.
نتایج کلیدی
ما قصد داشتیم در مورد تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار یک حمله شدند، زمان حملات، پیشگیری از بروز آمیلوئیدوز آمیلوئید A (واکنش به یک بیماری التهابی مزمن یا عفونت که منجر به تشکیل یک پروتئین غیرطبیعی به نام آمیلوئید در اندام‌ها و بافت‌های سراسر بدن شده و مانع از کارکرد درست آنها می‌شود)، و هر گونه عوارض جانبی درمان و سطوح تعدادی از نشانگرهای التهاب در طول حمله گزارش دهیم. نه همه مطالعات این پیامدها را گزارش نکردند. با توجه به تفاوت در درمان و طراحی مطالعه، ترکیب هر یک از نتایجی که از این مطالعات به دست آوردیم، امکان‌پذیر نبود.
یک مطالعه (15 شرکت‌کننده) با کلشی‌سین خوراکی 0.6 میلی‌گرم سه بار در روز و مطالعه دیگری (63 شرکت‌کننده) با کاناکینوماب زیر-جلدی (زیر پوست) با دوز 150 میلی‌گرم هر چهار هفته به مدت 16 هفته ممکن است به کاهش تعداد افراد مبتلا به حملات FMF کمک کند. با این حال، کلشی‌سین خوراکی با دوز 0.5 میلی‌گرم دو بار در روز (20 شرکت‌کننده)، ریلوناسپت (14 شرکت‌کننده) یا آناکینرا (25 شرکت‌کننده) تعداد افراد مبتلا به حملات را کاهش ندادند. ImmunoGuard (24 شرکت‌کننده) سطوح نشانگرهای التهاب خون را که در طول مرحله حمله FMF افزایش می‌یابند، کاهش نداد؛ این شامل نرخ کاهش گلبول‌های قرمز خون حین قرار دادن در لوله تست، شمارش گلبول‌های سفید و وجود پروتئین واکنشی-C (پروتئینی که در کبد تولید می‌شود) است. آناکینرا و کاناکینوماب سطوح پروتئین واکنشی-C را کاهش دادند. مصرف کلشی‌سین یک بار در روز و دو یا سه بار در روز ممکن است منجر به نتایج متفاوتی از جمله زمان حملات، عوارض جانبی دارو و شاخص‌های پاسخ فاز حاد نشود.
کیفیت شواهد
چهار مطالعه به خوبی طراحی شدند، در حالی که مطالعات دیگر مشکلاتی در رابطه با طراحی داشتند که ممکن بود نتایج را تحت تاثیر قرار دهند. چهار مطالعه به وضوح گزارش ندادند که افراد چگونه به هر گروه درمانی اختصاص داده شدند. چهار مطالعه گزارش ندادند که پژوهشگرانی که پیامدهای مطالعه را ارزیابی کردند، می‌دانستند کدام افراد به کدام درمان اختصاص داده شدند یا خیر. چهار مطالعه دلایل مختلف خروج افراد را از مطالعه به روشنی توضیح ندادند و یک مطالعه درصد بالایی را از شرکت‌کنندگانی داشت که مطالعه را کامل نکردند. ما نتوانستیم تائید کنیم که هر پیامد برنامه‌ریزی شده در پنج مطالعه گزارش شدند یا خیر. پنج مطالعه شدت FMF را در گروه‌ها در شروع درمان گزارش نکردند. کیفیت شواهد را برای پیامدهای گزارش شده در سطح متوسط تا بسیار پائین قضاوت کردیم.
RCTهای محدودی برای ارزیابی تاثیر مداخلات در افراد مبتلا به FMF وجود داشت. بر اساس شواهد موجود، مصرف سه بار در روز کلشی‌سین ممکن است تعداد افراد دچار حمله را کاهش دهد، تک-دوز کلشی‌سین و دوز منقسم آن ممکن است برای کودکان مبتلا به FMF متفاوت نباشند، کاناکینوماب احتمالا تعداد افراد دچار حملات را کاهش داده، و آناکینرا یا کاناکینوماب ممکن است سطح CRP را در شرکت‌کنندگان مقاوم به کلشی‌سین کاهش دهد؛ با این حال، فقط چند RCT داده‌هایی را برای تجزیهوتحلیل ارائه دادند. پیش از نتیجه‌گیری جامع در مورد اثربخشی و بی‌خطری اعمال مداخلات برای کاهش التهاب در FMF، انجام RCTهای بیشتر برای بررسی مداخلات فعال، نه فقط کلشی‌سین، ضروری هستند.
تب مدیترانه‌ای فامیلیال (familial Mediterranean fever; FMF)، یک بیماری خود-التهابی ارثی است، که عمدتا بر گروه‌های قومی که در منطقه مدیترانه زندگی می‌کنند، تاثیر می‌گذارد. مطالعات اولیه گزارش کردند که کلشی‌سین (colchicine) ممکن است به‌طور بالقوه از وقوع حملات FMF پیشگیری کند. داروهایی مانند ریلوناسپت (rilonacept)، آناکینرا (anakinra)، کاناکینوماب (canakinumab)، اتانرسپت (etanercept)، اینفلیکسیماب (infliximab)، یا آدالیموماب (adalimumab) ممکن است برای افرادی که مقاوم به کلشی‌سین هستند یا آن را تحمل نمی‌کنند، مفید باشند. این یک مرور به‌روز شده از مروری است که آخرین بار در سال 2018 منتشر شد.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مداخلات برای کاهش التهاب در افراد مبتلا به FMF.
در آگوست 2021 به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و چهار بانک اطلاعاتی چینی پرداختیم. پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی و مراجع فهرست‌شده در گزارش‌های مرتبط را جست‌وجو کردیم.
آخرین جست‌وجو در 17 آگوست 2021 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از افراد مبتلا به FMF که به مقایسه مداخلات فعال (از جمله کلشی‌سین، آناکینرا، ریلوناسپت، کاناکینوماب، اتانرسپت، اینفلیکسیماب، تالیدومید، اینترفرون-آلفا، ImmunoGuard (یک مکمل گیاهی خوراکی) و داروهای غیر-استروئیدی ضد-التهابی) با دارونما (placebo) یا عدم-درمان پرداخته، یا داروهای فعال را با یکدیگر مقایسه کردند.
از متدولوژی (methodology) استاندارد کاکرین استفاده کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
تعداد 10 RCT را با 312 شرکت‌کننده (سن سه تا 53 سال)، شامل پنج مطالعه موازی و پنج مطالعه متقاطع (cross-over)، وارد کردیم. شش مطالعه از کلشی‌سین خوراکی، یک مطالعه از ImmunoGuard خوراکی، و سه مطالعه باقی‌مانده از ریلوناسپت، کاناکینوماب، یا آناکینرا به صورت تزریق زیر-جلدی استفاده کردند. طول دوره هر بازوی مطالعه از یک تا هشت ماه متغیر بود.
طراحی چهار مطالعه قدیمی‌تر کلشی‌سین و دو مطالعه که یک دوز منفرد را از کلشی‌سین با دوزهای منقسم آن مقایسه کردند، نواقصی داشتند. با این حال، چهار مطالعه ImmunoGuard، ریلوناسپت، کاناکینوماب، و آناکینرا عموما به خوبی طراحی شده بودند.
هدف ما گزارش تعداد شرکت‌کنندگانی بود که دچار یک حمله، زمان حملات، پیشگیری از آمیلوئیدوز آمیلوئید A، هر واکنش جانبی دارویی و پاسخ برخی از نشانگرهای بیوشیمیایی از مرحله حاد حمله شدند؛ اما هیچ مطالعه‌ای گزارشی را از پیشگیری از بروز آمیلوئیدوز آمیلوئید A ارائه نداد.
کلشی‌سین (خوراکی) در مقابل دارونما
پس از سه ماه، کلشی‌سین 0.6 میلی‌گرم سه بار در روز ممکن است تعداد افراد دچار حملات را کاهش دهد (خطر نسبی (RR): 0.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.05 تا 0.95؛ 1 مطالعه، 10 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). یک مطالعه (20 شرکت‌کننده) با کلشی‌سین 0.5 میلی‌گرم دو بار در روز نشان داد که ممکن است تفاوتی در تعداد شرکت‌کنندگان دچار حملات در دو ماه وجود نداشته باشد (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.23؛ شواهد با قطعیت پائین).
ممکن است هیچ تفاوتی در طول مدت حملات (خلاصه نقل قول (narrative)؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، یا در تعداد روزهای بین حملات وجود نداشته باشد: (خلاصه نقل قول؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
در مورد واکنش‌های نامطلوب دارویی، یک مطالعه مدفوع شل و اجابت مزاج مکرر و مطالعه دوم اسهال را گزارش کرد (خلاصه نقل قول؛ هر دو شواهد با قطعیت بسیار پائین).
هیچ داده‌ای در مورد پاسخ فاز حاد وجود نداشت.
ریلوناسپت در مقابل دارونما
احتمالا تفاوتی در تعداد افراد دچار حملات در سه ماه وجود ندارد (RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.26؛ شواهد با قطعیت متوسط).
ممکن است هیچ تفاوتی در طول مدت حملات (خلاصه نقل قول؛ شواهد با قطعیت پائین) یا در تعداد روزهای بین حملات (خلاصه نقل قول، شواهد با قطعیت پائین) وجود نداشته باشد.
در مورد عوارض جانبی دارو، مطالعه ریلوناسپت گزارش داد که ممکن است تفاوتی در نشانه‌های گوارشی، هیپرتانسیون، سردرد، عفونت‌های دستگاه تنفسی، واکنش‌های محل تزریق و هرپس، در مقایسه با دارونما وجود نداشته باشد (خلاصه نقل قول؛ شواهد با قطعیت پائین).
مطالعه به‌طور نقل قول گزارش کرد که ممکن است پس از سه ماه هیچ تفاوتی در شاخص‌های پاسخ فاز حاد وجود نداشته باشد (شواهد با قطعیت پائین).
ImmunoGuard در مقابل دارونما
مطالعه ImmunoGuard مشاهده کرد که احتمالا هیچ تفاوتی در عوارض جانبی (شواهد با قطعیت متوسط) یا در شاخص‌های پاسخ فاز حاد پس از یک ماه درمان (شواهد با قطعیت متوسط) وجود ندارد.
هیچ داده‌ای در مورد تعداد افراد دچار حمله، طول دوره حملات یا روزهای بین حملات گزارش نشد.
آناکینرا در مقابل دارونما
مطالعه آناکینرا که برای 25 شرکت‌کننده مقاوم به کلشی‌سین تجویز شد، نشان داد که احتمالا تفاوتی در تعداد شرکت‌کنندگان دچار حمله در چهار ماه وجود ندارد (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.07؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هیچ داده‌ای برای طول دوره حملات یا روزهای بین حملات وجود نداشت.
احتمالا هیچ تفاوتی بین آناکینرا و دارونما از نظر واکنش محل تزریق، سردرد، پیش-سنکوپ، تنگی نفس و خارش وجود ندارد (خلاصه نقل قول؛ شواهد با قطعیت متوسط).
برای پاسخ فاز حاد، آناکینرا احتمالا پروتئین واکنشی-C؛ (CRP) را پس از چهار ماه کاهش داد (خلاصه نقل قول؛ شواهد با قطعیت متوسط).
کاناکینوماب در مقابل دارونما
کاناکینوماب احتمالا تعداد شرکت‌کنندگان دچار حمله را در 16 هفته کاهش می‌دهد (RR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.65؛ 1 مطالعه، 63 شرکت‌کننده مقاوم به کلشی‌سین؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هیچ داده‌ای برای طول دوره حملات یا روزهای بین حملات وجود نداشت.
مطالعه وارد شده تعداد عوارض جانبی جدی را در هر 100 بیمار-سال معادل 42.7 با کاناکینوماب در مقابل 97.4 با دارونما میان افراد مبتلا به FMF مقاوم به کلشی‌سین گزارش کرد (شواهد با قطعیت متوسط).
برای پاسخ فاز حاد، کاناکینوماب احتمالا باعث شد نسبت بیشتری از شرکت‌کنندگان، سطح CRP معادل 10 میلی‌گرم/لیتر یا کمتر در مقایسه با دارونما داشته باشند (68% با کاناکینوماب در مقابل 6% با دارونما؛ 1 مطالعه، 63 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
کلشی‌سین تک دوز در مقابل دوز منقسم
احتمالا هیچ تفاوتی در طول دوره حملات در سه ماه (MD؛ 0.04- ساعت؛ 95% CI؛ 10.91- تا 10.83) یا شش ماه (MD؛ 2.80 ساعت؛ 95% CI؛ 5.39- تا 10.99؛ شواهد با قطعیت متوسط) وجود ندارد.
هیچ داده‌ای برای تعداد شرکت‌کنندگان دچار حمله یا روزهای بین حملات وجود نداشت.
احتمالا هیچ تفاوتی در عوارض جانبی (از جمله بی‌اشتهایی، حالت تهوع، اسهال، درد شکم، استفراغ و افزایش آنزیم‌های کبدی) بین گروه‌ها وجود ندارد (خلاصه نقل قول؛ شواهد با قطعیت متوسط).
برای پاسخ مرحله حاد، ممکن است شواهدی مبنی بر تفاوت بین گروه‌ها وجود نداشته باشد (خلاصه نقل قول؛ شواهد با قطعیت پائین تا متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.