سوال مطالعه مروری
آیا داروهایی که در پیشگیری و درمان خونریزی مفید هستند، خطر مرگ‌ومیر، خطر دچار شدن به لخته خونی را کاهش می‌دهند و میزان خونریزی را در افرادی که از هموفیلی (اختلال خونریزی) رنج نمی‌برند، افرادی که خونریزی دارند، یا در معرض خطر خونریزی قرار دارند، کاهش می‌دهد؟
پیشینه
کوآگولوپاتی، که به‌عنوان شکست در لخته شدن طبیعی خون تعریف شد، در بیماری‌های شدید، تروما و جراحی‌های بزرگ شایع است. این باعث می‌شود که خونریزی بدتر شده و باعث مرگ بیمار شود. داروهایی موجود هستند که فاکتورهای لخته شدن خون به شمار می‌روند و برای درمان کوآگولوپاتی و خونریزی وریدی از طریق ورید تجویز می‌شوند. با این حال، اطلاعات کافی در مورد چگونگی اثربخشی و ایمنی آنها نداریم.
این مرور تمام داده‌های موجود را در مورد این داروها برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی آنها ترکیب می‌کند.
ویژگی‌های مطالعه
ما برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، تا 18 اپریل 2018 به جست‌وجو در منابع علمی پزشکی پرداختیم، زیرا این کارآزمایی‌ها، شواهد بسیار قابل اطمینانی را ارائه می‌دهند. ما 31 RCT مرتبط را شناسایی کردیم که حاوی نتایج مربوط به 2392 شرکت‌کننده بودند و این داروها را در برابر دارونما (placebo) (درمان غیر-فعال) یا دارو یا فرآورده‌های خونی دیگر مقایسه کردند. این RCTها بر سه عاملی که ممکن است لخته شدن خون را بهبود ببخشند، متمرکز بودند: فیبرینوژن (یک عامل لخته شدن که قدرت لخته شدن را افزایش می‌دهد)، فاکتور لخته شدن XIII (برای نگه داشتن لخته در کنار هم مهم است) و کنسانتره کمپلکس پروترومبین (ترکیبی از چهار عامل پیش‌ساز لخته).
کارآزمایی‌ها، این داروها را پیش از اینکه خونریزی اتفاق افتد (پروفیلاکتیک) یا برای درمان خونریزی موجود (درمانی) ارائه کردند. اغلب کارآزمایی‌ها بر جراحی، به ویژه جراحی قلب، تروما، و خونریزی پس از زایمان متمرکز بودند.
هفده مورد از RCTهایی که شناسایی کردیم، حمایت کننده صنعتی داشتند، هشت RCT منابع مالی نامشخص داشته و شش RCT منابع مالی غیر-صنعتی را اعلام کردند.
نتایج کلیدی
هیچ دارویی، صرف‌نظر از شرایط بالینی یا نحوه مصرف دارو، تاثیری بر خطر مرگ‌ومیر نداشت. با این حال، اطمینان ما به این نتایج پائین است و اگر مطالعات جدیدی منتشر شوند، این یافته ممکن است در آینده تغییر کند.
هیچ دارویی، خطر تشکیل لخته‌های مضر را در وریدها یا شریان‌ها افزایش نداد، اما اطمینان ما به این یافته‌ها پائین است.
فیبرینوژن پروفیلاکتیک، خونریزی را پس از جراحی قلب و ارتوپدی در مقایسه با دارونما کاهش داد. فیبرینوژن پروفیلاکتیک در مقایسه با دارونما، نیاز به ترانسفیوژن خون را پس از جراحی قلب تقریبا به نصف رساند و نیاز به جراحی‌های دیگر را به سه-چهارم کاهش داد. هنگامی‌که فیبرینوژن برای درمان خونریزی استفاده شد، نیاز به ترانسفیوژن خون را کاهش داد.
فاکتور XIII پروفیلاکتیک، خونریزی پس از جراحی قلب را کاهش داد.
حجم نمونه‌ها در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده آینده، باید تا حد زیادی افزایش یابند تا هرگونه تفاوت را در بقای کلی و مرگ‌ومیر ناشی از خونریزی نشان دهند.
قطعیت شواهد
اطمینان ما به شواهد پائین است، اما پژوهش‌های آینده ممکن است یافته‌های این مرور را تغییر دهند.
نتیجه‌گیری
شواهد با قطعیت پائین، نتیجه‌گیری را در مورد اینکه این داروها چگونه به خوبی عمل می‌کنند و اینکه آیا این داروها باید در مراقبت‌های سلامت فعلی مورد استفاده قرار بگیرند یا خیر، دشوار می‌سازد. پژوهش بیش‌تری به شکل RCTهایی با مقیاس بزرگ‌تر برای تعیین مزیت و هزینه‌های این درمان‌ها و این که مزیت آنها بیش‌تر از خطرات آنها است یا خیر، مورد نیاز است.
کمبود شواهد قابل مقایسه با کیفیت خوب، مانع از نتیجه‌گیری‌ها برای کار بالینی می‌شود. انجام پژوهش‌های بیش‌تری برای تعیین نسبت خطر-به-مزیت از این مداخلات مورد نیاز است. حجم نمونه‌های RCTهای آینده، برای تشخیص کاهش مورتالیتی یا حوادث ترومبوآمبولیک بین بازوهای درمان، باید تا حد زیادی افزایش یابد. برای بهبود ثبات در گزارش‌دهی پیامد، توسعه مجموعه‌های پیامدهای اصلی ضروری است و ممکن است به رفع تعدادی از محدودیت‌های شناسایی‌شده در این مرور کمک کند.
برخی بیماران بستری شده در بیمارستان ممکن است دچار یا در معرض خطر خونریزی شدید باشند. اختلالات لخته شدن خون (کوآگولاسیون) اغلب در این افراد ثبت می‌شود و مدیریت مرسوم با ترانسفیوژن اجزای خون است، چه برای پیشگیری از خونریزی (پروفیلاکتیک) و چه برای درمان خونریزی (درمانی). علاقه به استفاده از درمان‌های هدفمند با کنسانتره‌های فاکتور هموستاتیک پرو-کوآگولانت (pro‐coagulant haemostatic) خاص (که منجر به متوقف کردن خونریزی و حفظ خون درون رگ خونی آسیب‌دیده می‌شود) به جای پلاسما، در حال افزایش است.
ارزیابی تاثیرات و ایمنی فاکتورهای هموستاتیک پرو-کوآگولانت و کنسانتره‌های فاکتور در پیشگیری و درمان خونریزی در افراد بدون هموفیلی.
تا 18 اپریل 2018، به جست‌وجوی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (شماره 3، 2018)؛ MEDLINE (از 1948)؛ Embase (از 1974)؛ CINAHL (از 1938)؛ PubMed (مقالات در جریان تا 18 اپریل 2018)؛ PROSPERO؛ Transfusion Evidence Library (از 1950)؛ LILACS (از 1980)؛ IndMED (از 1985)؛ KoreaMed (از 1934)؛ نمایه استنادی چکیده مقالات کنفرانس‌های علوم (از 1990) و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام پرداختیم.
ما RCTهایی را وارد کردیم که به مقایسه تجویز داخل وریدی یک کنسانتره فاکتور هموستاتیک پرو-کوآگولانت با دارونما (placebo)، بهترین درمان فعلی یا درمان استاندارد، یا کنسانتره دیگری از فاکتور هموستاتیک پرو-کوآگولانت برای پیشگیری یا درمان خونریزی پرداختند. هیچ محدودیتی در انواع شرکت‌کنندگان وجود نداشت. ما مطالعات مربوط به دسموپرسین (desmopressin)، ترانکسامیک اسید (tranexamic acid) و آمینوکاپروئیک اسید (aminocaproic acid) و استفاده از فاکتورهای هموستاتیک پرو-کوآگولانت را برای ضد-انعقاد بیش از حد ویتامین K خارج کردیم.
ما از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین استفاده کردیم.
ما 31 RCT را با 2392 شرکت‌کننده و 22 کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم. 13 RCT درمانی وجود داشت که 1057 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کردند (بین 20 تا 249 شرکت‌کننده) و 18 کارآزمایی پروفیلاکتیک وجود داشت که 1335 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کردند (بین 20 تا 479 شرکت‌کننده). کنسانتره فاکتور هموستاتیک پرو-کوآگولانت در 23 کارآزمایی، فیبرینوژن، در هفت کارآزمایی، فاکتور XIII و در یک کارآزمایی، کنسانتره‌های کمپلکس پروترومبین (PCC) بود.
هفده کارآزمایی، بودجه یا حمایت صنعتی داشتند، هشت مطالعه یا بودجه خود را اعلام نکردند یا منابع مالی آنها نامشخص بود و شش مطالعه، منابع مالی غیر-صنعتی را اعلام کردند.
قطعیت شواهد و سوگیری مطالعه وارد شده
قطعیت ما در شواهد، با استفاده از معیارهای درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، در سراسر پیامدها بین بسیار پائین تا بالا متغیر بود. ما اکثر پیامدها را دارای قطعیت پائین ارزیابی کردیم. خطرات سوگیری در بسیاری از RCTها نگران کننده بود؛ متدولوژی تصادفی‌سازی در 15 RCT نامشخص بود، و پنهان‌سازی تخصیص در 14 RCT نامشخص و خطر سوگیری در پنج RCT بالا بود. وضعیت کورسازی ارزیابان پیامد در 13 RCT نامشخص و خطر سوگیری در پنج RCT بالا بود، اگرچه اکثر پیامدها در این کارآزمایی‌ها عینی بوده و مستعد سوگیری مشاهده‌گر نبودند. پرسنل مطالعه، اغلب کورسازی نشده یا اطلاعات کافی برای ارزیابی سطح کورسازی آنها در دسترس نبود (پنج RCT در معرض خطر نامشخص و هفت RCT در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند).
پیامدهای اولیه
مورتالیتی به هر علتی در 21 RCT، حوادث ترومبوآمبولیک شریانی در 22 RCT و حوادث ترومبوآمبولیک وریدی در 21 RCT گزارش شد.
کنسانتره فیبرینوژن: کارآزمایی‌های پروفیلاکتیک با مقایسه کننده غیر-فعال (نه RCT)
این کارآزمایی‌ها دارای شرایط بالینی ناهمگون و نقاط زمانی پیامد بودند، بنابراین ما داده‌ها را تجمیع نکردیم. در مقایسه با دارونما، شواهدی وجود نداشت که نشان دهد کنسانتره پروفیلاکتیک فیبرینوژن، مورتالیتی به هر علتی را کاهش داد (4 RCT؛ 248 شرکت‌کننده). در مقایسه با مقایسه کننده غیر-فعال، شواهدی با کیفیت پائین تا متوسط وجود داشت که نشان داد کنسانتره پروفیلاکتیک فیبرینوژن، خطر عوارض ترومبوآمبولیک شریانی یا وریدی را افزایش نداد (7 RCT؛ 398 شرکت‌کننده).
کنسانتره فیبرینوژن: کارآزمایی‌های پروفیلاکتیک با مقایسه کننده فعال (دو RCT)
در این دو RCT (با 57 شرکت‌کننده)، مورتالیتی یا بروز حوادث ترومبوآمبولیک وجود نداشت.
کنسانتره فیبرینوژن: کارآزمایی‌های درمانی با مقایسه کننده غیر-فعال (هشت RCT)
این کارآزمایی‌ها دارای شرایط جراحی ناهمگون و نقاط زمانی پیامد بودند، بنابراین ما داده‌ها را فقط برای زیرگروه‌ها تجمیع کردیم. در مقایسه با مقایسه کننده غیر-فعال، شواهدی وجود نداشت (کیفیت بین پائین تا بالا متغیر بود) که نشان دهد کنسانتره فیبرینوژن، مورتالیتی به هر علتی را در شرکت‌کنندگان با خونریزی فعال کاهش داد (7 RCT؛ 724 شرکت‌کننده). در مقایسه با مقایسه کننده غیر-فعال، شواهدی وجود نداشت که نشان دهد استفاده از کنسانتره فیبرینوژن در خونریزی فعال، خطر حوادث ترومبوآمبولیک شریانی (7 RCT؛ 607 شرکت‌کننده) یا وریدی را (6 RCT؛ 562 شرکت‌کننده) افزایش داد.
کنسانتره فیبرینوژن: کارآزمایی‌های درمانی با مقایسه کننده فعال (چهار RCT)
از آن‌جایی که داده‌ها در نقاط زمانی قابل مقایسه اندازه‌گیری نشدند، داده‌های پیامد را تجمیع نکردیم. در مقایسه با دیگر عوامل پرو-کوآگولانت فعال، شواهدی وجود نداشت (با کیفیت بسیار پائین تا متوسط) که نشان دهد کنسانتره فیبرینوژن، مورتالیتی به هر علتی را در شرکت‌کنندگان دارای خونریزی فعال کاهش داد (4 RCT؛ 220 شرکت‌کننده). شواهدی وجود نداشت که نشان دهد کنسانتره فیبرینوژن، خطر حوادث ترومبوآمبولیک شریانی (3 RCT؛ 126 شرکت‌کننده) یا وریدی را (4 RCT؛ 220 شرکت‌کننده) افزایش داد.
فاکتور XIII: کارآزمایی‌های پروفیلاکتیک با مقایسه کننده غیر-فعال (شش RCT)
این کارآزمایی‌ها، از نظر شرایط جراحی و نقاط زمانی برای تجزیه‌وتحلیل پیامد، ناهمگون بودند، بنابراین، ما فقط داده‌های مربوط به زیر-گروه‌ها را تجمیع کردیم. در مقایسه با یک مقایسه کننده غیر-فعال، شواهدی وجود نداشت که نشان دهد فاکتور XIII، مورتالیتی به هر علتی را کاهش می‌دهد (5 RCT؛ 414 شرکت‌کننده). شواهدی (با کیفیت بسیار پائین تا پائین) در مورد تفاوت در میزان حوادث شریانی یا وریدی بین فاکتور XIII و مقایسه کننده غیر-فعال وجود نداشت (4 کارآزمایی؛ 354 شرکت‌کننده).
فاکتور XIII: کارآزمایی‌های درمانی با مقایسه کننده غیر-فعال (یک RCT)
هیچ موردی از مورتالیتی یا بروز حوادث ترومبوآمبولیک در این کارآزمایی وجود نداشت.
کنسانتره کمپلکس پروترومبین (PCC): کارآزمایی‌های پروفیلاکتیک با مقایسه کننده غیر-فعال (یک RCT)
شواهدی وجود نداشت (کیفیت متوسط) که نشان دهد PCC، مورتالیتی به هر علتی را کاهش داد (1 کارآزمایی؛ 78 شرکت‌کننده). هیچ موردی از عوارض ترومبوآمبولیک در این کارآزمایی گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.