پیشینه
ادامه مصرف داروها در طول دوره بارداری برای اغلب زنانی که مبتلا به صرع هستند، اهمیت حیاتی برای سلامت‌شان دارد. طی 40 سال گذشته، تحقیقات نشان داده‌اند که خطر ابتلا به یک ناهنجاری یا نقص مادرزادی در کودکانی که در معرض این داروها در رحم قرار می‌گیرند، ممکن است افزایش یابد.
سوال مطالعه مروری
این مرور با هدف دانستن اینکه قرار گرفتن در معرض داروهای ضدتشنج در دوران بارداری با افزایش خطر داشتن فرزندی با ناهنجاری ساختاری مادرزادی (که به عنوان نقص مادرزادی نیز شناخته می‌شود) مرتبط است یا خیر.
ویژگی‌های مطالعات
این مرور شامل 49 مطالعه منتشرشده بود که بیش از 25,000 بارداری را وارد کرد که در آن از ASM استفاده شد. فرزندان زنان مبتلا به صرع را که فقط یک داروی ضدتشنج مصرف می‌کردند، با فرزندان زنان بدون صرع یا زنانی که صرع داشتند اما با داروهای ضدتشنج درمان نمی‌شدند، مقایسه کردیم. همچنین کودکانی را که در رحم در معرض داروهای ضدتشنج مختلف قرار داشتند، مقایسه کردیم. شواهد ارائه‌شده در این مرور تا فوریه 2022 به‌روز هستند.
نتایج
مقدار داده‌های موجود از مطالعات بررسی‌شده، بسته به نوع داروی ضدتشنج مورد استفاده، بسیار متفاوت بوده، و این می‌تواند برخی از یافته‌ها را توضیح دهد.
نرخ ناهنجاری‌ها در کودکان متولدشده از زنان بدون صرع بین 2.1% و 3.3% و، برای کودکان متولدشده از زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده، این میزان میان 3.0% و 3.2% بود. بنابراین، خطر پس‌زمینه تولد با ناهنجاری میان 2% و 3% است. به‌طور کلی، داده‌ها نرخ بالاتری را از بروز ناهنجاری در نوزادانی نشان ندادند که در معرض لاموتریژین (2.7% تا 3.5%) یا لوتیراستام (2.6% تا 2.8%) قرار داشتند. با این حال، در یک مطالعه با طراحی مناسب، دوزهای بالاتر لاموتریژین با خطر بالاتر ناهنجاری‌ها مرتبط بودند. اطلاعات کمتری در مورد قرار گرفتن در معرض اکسکاربازپین وجود داشت، اما، بر اساس تجربه فعلی، افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌ها در نوزادان در معرض (2.8% تا 4.8%) وجود ندارد.
کودکانی که در معرض والپروات سدیم قرار داشتند، با بالاترین خطر ابتلا به ناهنجاری روبه‌رو بودند، به‌طوری که 9.7% تا 9.8% از کودکان در معرض یک یا چند ناهنجاری قرار داشتند. به‌طور خاص، خطرات برای ناهنجاری‌های ستون فقرات، اسکلتی، قلبی و صورت بیشتر بود. سطح خطر با دوز والپروات مصرفی مرتبط بود؛ دوزهای بالاتر والپروات با نرخ بالاتر ناهنجاری ارتباط داشتند. خطر مرتبط با قرار گرفتن در معرض والپروات بیشتر از خطری بود که برای دیگر مواجهه‌های ASM، از جمله آنهایی که خود در معرض خطر بالاتری بودند (مثلا توپیرامات یا فنوباربیتال) مشاهده شد.
کودکانی که در معرض فنوباربیتال قرار گرفتند، نرخ بالاتری برای ابتلا به ناهنجاری داشتند، با 6.3% تا 8.8% از کودکانی که با ناهنجاری متولد شدند. این میزان بیشتر از گروه‌های خاصی بود که در معرض داروهای ضدتشنج قرار نگرفتند و کودکانی که در معرض دیگر داروهای ضدتشنج متولد شدند. با این حال، خطر آن کمتر از خطر مرتبط با والپروات بود. کودکانی که در معرض فنوباربیتال قرار داشتند، به ویژه در معرض خطر ناهنجاری‌های قلبی بودند.
کودکانی که در معرض فنی‌توئین بودند، نرخ ناهنجاری بالاتری داشتند، به‌طوری که 5.4% تا 6.8% از کودکان با ناهنجاری متولد شدند. این خطر بیشتر از کودکان و کودکانی بود که در معرض داروهای ضدتشنج دیگر قرار داشتند. داده‌ها برای درک اینکه کدام نوع خاص از ناهنجاری‌ها به دنبال قرار گرفتن در معرض فنی‌توئین در رحم مادر بیشتر رخ می‌دهند، بسیار کم بودند.
کودکانی که در معرض کاربامازپین قرار داشتند، دارای نرخ بالاتری از ناهنجاری بودند و 4.0% تا 4.7% از کودکان با ناهنجاری متولد شدند. این میزان بیشتر از کودکانی بود که در معرض داروی ضدتشنج قرار نداشته و کودکانی که در معرض دیگر داروهای ضدتشنج بودند. خطر بروز ناهنجاری در دوزهای بالاتر کاربامازپین افزایش یافت.
بارداری کمتری در زنانی رخ داد که در معرض توپیرامات قرار داشتند، اما نرخ بالاتری از ناهنجاری در 3.9% تا 4.1% از کودکان در معرض دارو مشاهده شد. این میزان بیشتر از کودکان متولدشده از زنان بدون صرع بود. داده‌ها نشان دادند که کودکان در معرض توپیرامات، بیشتر در معرض خطر ناهنجاری‌های صورت بودند.
داده‌ها برای دیگر داروهای ضدتشنج بسیار محدود بودند تا در مورد نتایج آنها در این زمان مطمئن باشیم.
کیفیت مطالعات
کیفیت مطالعات واردشده متفاوت بود، اما ما در نظر نمی‌گیریم که این نتایج مرور را که در آن سطوح مختلف خطر مرتبط با داروهای مختلف ضدتشنج را مشاهده می‌کنیم، به حساب نمی‌آوریم.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
این مرور نشان داد کودکانی که در رحم مادر در معرض برخی از داروهای ضدتشنج قرار می‌گیرند، با افزایش خطر ابتلا به ناهنجاری‌های بزرگ در بدو تولد روبه‌رو بوده و در بیشتر موارد، سطح خطر با دوز دارویی تعیین می‌شود که کودک در معرض آن قرار داشته است. به نظر می‌رسد لوتیراستام و لاموتریژین داروهای ضدتشنجی هستند که کمترین میزان خطر را دارند، اما داده‌های بیشتری، به خصوص با توجه به انواع جداگانه ناهنجاری‌ها و دوزهای بالاتر، مورد نیاز هستند. برای بسیاری از داروهای ضدتشنج در نظر گرفته‌شده در این مرور، داده‌های بسیار کمی برای رسیدن به نتیجه‌گیری وجود داشت.
قرار گرفتن در رحم در معرض ASMهای خاص با افزایش خطر MCMهای خاص همراه بود، که برای بسیاری از افراد، وابسته به دوز گزارش شد.
قرار گرفتن در معرض برخی از داروهای ضدتشنج (anti-seizure medications; ASMs) پیش از تولد با افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی ماژور (major congenital malformation; MCM) همراه است. اکثر زنان مبتلا به صرع مصرف ASMها را در طول بارداری ادامه می‌دهند و، بنابراین، داشتن اطلاعاتی در مورد خطرات بالقوه مرتبط با درمان ASM مورد نیاز است.
ارزیابی تاثیرات مواجهه پیش از تولد با ASMs بر شیوع MCM در کودک.
برای آخرین به‌روز‌رسانی این مرور، بانک‌های اطلاعاتی زیر را در 17 فوریه 2022 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web)؛ MEDLINE (Ovid؛ 1946 تا 16 فوریه 2022)؛ SCOPUS (1823 به بعد)، و ClinicalTrials.gov ، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) . هیچ نوع محدودیتی از نظر زبان نگارش مقاله اعمال نشد.
مطالعات کوهورت آینده‌نگر کنترل‌شده، مطالعات کوهورت انجام‌شده در پایگاه‌های ثبت بارداری، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده و مطالعات اپیدمیولوژیکی را با استفاده از داده‌های ثبت سلامت وارد کردیم. شرکت‌کنندگان، زنان مبتلا به صرع بودند که از ASMها استفاده کردند؛ دو گروه کنترل، زنان غیرمبتلا به صرع و زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده بودند.
پنج نویسنده به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود انتخاب کردند. هشت نویسنده استخراج داده‌ها و/یا ارزیابی خطر سوگیری (bias) را انجام دادند. پیامد اولیه، وجود MCM بود. پیامدهای ثانویه شامل انواع خاصی از MCM بودند. از آنجایی که انجام متاآنالیز امکان‌پذیر نبود، مطالعات واردشده را به شکل نقل قول (narrative) بررسی کردیم.
از 12,296 چکیده مقاله، 283 متن کامل مقاله را بررسی کردیم که 49 مطالعه با 128 مقاله میان آنها شناسایی شدند. داده‌های مربوط به بارداری‌های در معرض ASM در مطالعات کوهورت آینده‌نگر (n = 17,963) بیش از داده‌های موجود در مطالعات اپیدمیولوژیکی بررسی پرونده‌های سلامت (7913 = n) بودند. خطر MCM برای کودکان زنان غیرمبتلا به صرع 2.1% (95% CI؛ 1.5 تا 3.0) در مطالعات کوهورت و 3.3% (95% CI؛ 1.5 تا 7.1) در مطالعات پرونده سلامت بود.
خطر مرتبط با مواجهه با والپروات سدیم در طول مقایسه‌هایی با شیوع تجمعی 9.8% (95% CI؛ 8.1 تا 11.9) از داده‌های کوهورت و 9.7% (95% CI؛ 7.1 تا 13.4) از مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت، واضح بود. این تقریبا در تمام مقایسه‌ها با دیگر تک درمانی‌های ASMهای افزایش یافت، با تفاوت خطر مطلق از 5% تا 9%. مطالعات متعدد نشان دادند که خطر MCM وابسته به دوز است. کودکانی که در معرض کاربامازپین قرار گرفتند، با شیوع بالای MCM در هر دو مطالعه کوهورت (4.7%؛ 95% CI؛ 3.7 تا 5.9) و مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت (4.0%؛ 95% CI؛ 2.9 تا 5.4) مواجه شدند، که به‌طور قابل توجهی بالاتر از آنچه بود که در کودکان متولدشده از زنان بدون صرع در مطالعات کوهورت (RR: 2.30؛ 95% CI؛ 1.47 تا 3.59) و مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت (RR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.64) دیده شد؛ با نتایج معنی‌دار مشابهی در مقایسه با فرزندان زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده در مطالعه کوهورت (RR: 1.44؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.96) و مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 1.10 تا 1.83).
برای مواجهه با فنوباربیتال، شیوع، به ترتیب، 6.3% (95% CI؛ 4.8 تا 8.3) و 8.8% (95% CI؛ 0.0 تا 9277.0) از داده‌های کوهورت و پرونده‌های معمول سلامت، گزارش شد. این افزایش خطر در مقایسه میان فرزندان زنان بدون صرع (RR: 3.22؛ 95% CI؛ 1.84 تا 5.65) و کودکانی که از زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده متولد شدند (RR: 1.64؛ 95% CI؛ 0.94 تا 2.83) در مطالعات کوهورت، معنی‌دار بود؛ داده‌های حاصل از مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت محدود بودند. برای قرار گرفتن در معرض فنی‌توئین، شیوع MCM در داده‌های مطالعه کوهورت (5.4%؛ 95% CI؛ 3.6 تا 8.1) و داده‌های پرونده‌های معمول سلامت (6.8%؛ 95% CI؛ 0.1 تا 701.2) افزایش یافت. شیوع MCM برای کودکان در معرض فنی‌توئین در مقایسه با کودکان زنان بدون صرع (RR: 3.81؛ 95% CI؛ 1.91 تا 7.57) و کودکان زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده (RR: 2.01؛ 95% CI؛ 1.29 تا 3.12) بیشتر بود؛ هیچ داده‌ای از مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت به دست نیامد.
داده‌های تجمیع‌شده از مطالعات کوهورت نشان دادند که خطر MCM برای کودکان در معرض لاموتریژین در مقایسه با کودکان متولدشده از زنان بدون صرع به‌طور قابل توجهی افزایش یافت (RR: 1.99؛ 95% CI؛ 1.16 تا 3.39)؛ با تفاوت خطر (risk difference) که نشان‌دهنده 1% افزایش خطر MCM بود (RD: 0.01؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.03). این یافته در مقایسه با فرزندان زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده تکرار نشد (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.63)، که شامل بزرگترین گروه از کودکان در معرض لاموتریژین (> 2700) بود. علاوه بر این، در مقایسه با فرزندان زنان بدون صرع (RR: 1.19؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.64) و فرزندان متولدشده از زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.28) از مطالعات بررسی داده‌های معمول، تفاوت معنی‌داری مشاهده نشد. برای قرار گرفتن در معرض لوتیراستام، داده‌های تجمیع‌شده، نسبت‌های خطر مشابهی را برای زنان بدون صرع در مطالعات کوهورت (RR: 2.20؛ 95% CI؛ 0.98 تا 4.93) و مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.17 تا 2.66) ارائه کردند. این یافته هنگام مقایسه با فرزندان زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده، توسط نتایج تجمعی از مطالعات کوهورت (RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.28) و مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت (RR: 0.82؛ 95% CI؛0.39 تا 1.71) پشتیبانی شد. برای توپیرامات، شیوع MCM برابر با 3.9% (95% CI؛ 2.3 تا 6.5) از داده‌های مطالعه کوهورت و 4.1% (0.0 تا 27050.1) از مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت به دست آمد. خطر نسبی برای کودکان در معرض توپیرامات در مقایسه با فرزندان زنان بدون صرع در مطالعات کوهورت به‌طور قابل توجهی بالاتر بود (RR: 4.07؛ 95% CI؛ 1.64 تا 10.14) اما در مقایسه کوچکتر با کودکان زنان مبتلا به صرع درمان‌نشده (RR: 1.37؛ 95% CI؛ 0.57 تا 3.27) اینگونه نبود؛ در حال حاضر داده‌های کمی از مطالعات انجام‌شده روی پرونده‌های معمول سلامت در دسترس است. قرار گرفتن نوزاد در معرض توپیرامات در رحم در مقایسه با دیگر ASMها برای شکاف دهان و صورت (oro-facial cleft) با RRهای قابل توجهی بالاتر همراه بود. داده‌ها برای همه ASMهای دیگر بسیار محدود بودند.
با توجه به طراحی مشاهده‌ای این مطالعات، همه مطالعات در معرض خطر بالای سوگیری‌های خاص بودند، اما سوگیری‌های مشاهده‌شده در مطالعات جمع‌آوری داده‌های اولیه و استفاده ثانویه از پرونده‌های معمول سلامت متفاوت بوده و تا حدی مکمل یکدیگر بودند. سوگیری‌ها در سراسر ASMهای مورد بررسی متعادل شدند، و بعید است که نتایج متفاوت مشاهده‌شده در ASMها صرفا توسط این سوگیری‌ها توضیح داده شوند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.