سوال مطالعه مروری
آیا مهار کننده‌های انتخابی بازجذب نورآدرنالین (noradrenaline reuptake inhibitors; NRI) برای درمان نشانه‌ها، به ویژه نشانه‌های منفی در اسکیزوفرنی (schizophrenia)، موثر هستند؟
پیشینه
افراد مبتلا به اسکیزوفرنی اغلب دچار نشانه‌های مثبت از قبیل شنیدن صداها (توهم (hallucinations))، باورهای عجیب و غریب (هذیان (delusions)) یا تفکر نامشخص (اختلال تفکر مشخص) دارند. این موارد با داروهای آنتی‌سایکوتیک قابل درمان هستند. افراد مبتلا به اسکیزوفرنی هم‌چنین نشانه‌های منفی مثل انزوای اجتماعی یا عدم انگیزه و نشانه‌های شناختی مثل مشکل در تصمیم‌گیری و مشکلات مربوط به تمرکز یا حافظه دارند. نشانه‌های منفی اغلب طولانی‌مدت هستند و کیفیت زندگی را کاهش می‌دهند. برخلاف نشانه‌های مثبت، برای درمان این نشانه‌های منفی با کمبود داروهای موثر مواجه هستیم.
مهار کننده‌های بازجذب نورآدرنالین (مثل ریبوکستین (reboxetine) یا اتوموکسستین (atomoxetine)) داروهایی هستند که ممکن است به ویژه به بهبود نشانه‌های منفی اسکیزوفرنی کمک کنند. کارآزمایی‌هایی در مورد اثربخشی NRIها برای افراد مبتلا به اسکیزوفرنی انجام شده اما نتایج نشان داده NRIها مزیت کمی دارند. با این حال، این مطالعات بسیار کوچک بودند. ما می‌خواستیم بدانیم ترکیب نتایج حاصل از همه این کارآزمایی‌ها شواهدی با کیفیت بهتر ارائه خواهند داد؟
جست‌وجو و ویژگی‌های مطالعه
متخصص اطلاعات گروه اسکیزوفرنی در کاکرین پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های مرتبط را تا فوریه 2017 جست‌وجو کرد. ما شانزده کارآزمایی را برای ورود به این مرور یافتیم. این کارآزمایی‌ها، 919 بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی را برای دریافت یک NRI، یک دارونما (placebo) (درمان ساختگی) یا یک داروی ضد-افسردگی تصادفی‌سازی کرده بودند. همه شرکت‌کنندگان هم‌چنان به دریافت داروهای آنتی‌سایکوتیکی که قبلا مصرف می‌کردند، ادامه دادند. اکثر کارآزمایی‌ها شامل شرکت‌کنندگان بستری شده در بیمارستان و دارای نشانه‌های اسکیزوفرنی برای مدت طولانی بودند.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد موجود
حیطه‌های اصلی مورد توجه ما عبارت بودند از تاثیرات NRIها بر بهبود وضعیت روانی و کلی، عملکرد شناختی و کیفیت زندگی افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و اینکه NRIها باعث عوارض جانبی ناخوشایند مانند تهوع می‌شوند یا خیر.
ما دریافتیم که در مقایسه با درمان دارونما، NRIها (مخصوصا ربوکستین) بر بهبود نشانه‌های منفی تاثیر دارند. با این حال، ما شواهدی مبنی بر اینکه NRIها بر بهبود نشانه‌های مثبت، عملکرد شناختی یا بروز تهوع تاثیر می‌گذارند، نیافتیم. یک کارآزمایی یک مزیت از ربوکستین بر کیفیت نمرات زندگی گزارش کرده بود.
نتیجه‌گیری‌ها
نتایج مرور ما باید با احتیاط مورد توجه قرار گیرد، زیرا کیفیت شواهد در دسترس به دلیل اندازه کوچک مطالعات و کیفیت ضعیف کارآزمایی‌ها بسیار پائین بود. به منظور نتیجه‌گیری دقیق در مورد اثربخشی NRI برای افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، نیازمند کارآزمایی‌های بزرگ‌تر و با کیفیت بهتری از NRIها هستیم. این کارآزمایی‌ها باید طولانی‌مدت باشند و به خصوص بر نشانه‌های منفی و شناختی و هم‌چنین عوارض جانبی تمرکز کنند.
نتایج ما شواهد با کیفیت بسیار پائینی ارائه می‌کند مبنی براینکه در مقایسه با دارونما، NRIها (به‌ویژه ربوکستین) ممکن است برای درمان نشانه‌های منفی اسکیزوفرنی مزیتی به همراه داشته باشند. شواهد محدود نیز پیشنهاد می‌دهند که NRIها بر نشانه‌های مثبت اسکیزوفرنی یا عملکرد شناختی تاثیری ندارند. به نظر می‌رسد NRIها به‌طور کلی به خوبی تحمل می‌شوند و تفاوت واقعی در عوارض جانبی مثل تهوع بین NRIها و دارونما وجود ندارد. با این حال، این نتایج مبتنی بر پیگیری کوتاه-مدت و با کیفیت پائین هستند - نیاز به شواهد با کیفیت بهتر وجود دارد. یک RCT بزرگ از ربوکستین در طول مدت زمانی طولانی‌تر، با تمرکز خاص بر نشانه‌های منفی و نشانه‌های شناختی و هم‌چنین گزارش دقیق‌تر و جامع‌تر از پیامدها، از جمله حوادث جانبی، مورد نیاز است.
اسکیزوفرنی (schizophrenia) اغلب یک بیماری مزمن و ناتوان کننده با طیف ناهمگونی از نشانه‌ها است. نشانه‌های مثبت معمولا به داروهای آنتی‌سایکوتیک پاسخ می‌دهند اما درمان نشانه‌های شناختی و منفی اسکیزوفرنی با داروهای آنتی‌سایکوتیک معمولی مشکل است و به‌طور قابل توجهی بر کیفیت زندگی و پیامدهای اجتماعی اثر می‌گذارد. مهار کننده‌های انتخابی بازجذب نورآدرنالین (noradrenaline reuptake inhibitors; NRIs) باعث افزایش سطح دوپامین و نورآدرنالین در پره‌فرونتال بدون تاثیر قابل توجه بر سطوح دوپامین ساب‌کورتیکال (subcortical) می‌شود و آنها را به عنوان یک جایگزین باارزش برای درمان نشانه‌های شناختی و نشانه‌های منفی مطرح می‌کند.
بررسی تاثیرات مهار کننده‌های انتخابی بازجذب نورآدرنالین (NRI)، در مقایسه با دارونما (placebo) یا درمان کنترل، برای افراد مبتلا به اسکیزوفرنی.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه اسکیزوفرنی در کاکرین (تا 7 فوریه 2017) را که مبتنی بر جست‌وجوهای منظم در پایگاه‌های MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL؛ BIOSIS؛ AMED؛ PubMed؛ PsycINFO و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی است، جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیتی از نظر زبان، تاریخ، نوع مقاله یا مراحل انتشار برای ورود رکوردها به پایگاه ثبت وجود نداشت. منابع همه مطالعات وارد شده را برای یافتن مطالعات مرتبط بیشتر بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را در این مرور وارد کردیم که NRIها را با درمان کنترلی یا دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلالات مرتبط (مانند اختلال اسکیزوافکتیو (schizoaffective disorder)) با هر شیوه تشخیص مقایسه کرده بودند. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که با معیار انتخاب ما مطابقت داشته و اطلاعات قابل استفاده‌ای را ارائه داده باشند.
ما به‌طور مستقل از هم تمامی استنادهای به دست آمده از جست‌وجوها را بررسی کرده، چکیده‌های مقالات مرتبط را شناسایی و داده‌ها را از همه مطالعات وارد شده استخراج کردیم. برای داده‌های باینری، ما خطر نسبی (RR) و برای داده‌های پیوسته، تفاوت میانگین (MD) را محاسبه کردیم، برای پیامدهای شناختی، از اندازه تاثیرگذاری تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD) استفاده کردیم، همگی با 95% فواصل اطمینان (CI) و با استفاده از یک مدل اثرات-تصادفی. احتمال سوگیری (bias) را برای مطالعات وارد شده ارزیابی کردیم و از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای تهیه جدول «خلاصه یافته‌ها» استفاده کردیم که شامل پیامدهای اصلی مورد توجه از پیش تعیین شده ما بودند.
این جست‌وجو 113 رکورد را شناسایی کرد. برای بررسی دقیق‌تر، متن کامل 48 مورد از این رکوردها را به دست آوردیم. شانزده کارآزمایی، که در مجموع 919 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کردند، وارد مرور شدند. اغلب کارآزمایی‌ها شامل بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی یا بیماری‌های مشابهی بودند که بستری شدند، در حالی که خصوصیات آنها خیلی ضعیف معرفی شده بود، اغلب به نظر می‌رسید که شامل بیماران با وضعیت مزمن هستند. مداخله NRI در نه مورد از 16 کارآزمایی، ربوکستین (reboxetine) بود، و اتومکستین (atomoxetine) و ویلوکسازین (viloxazine) هم در کارآزمایی‌های باقی‌مانده استفاده شده بودند. 14 کارآزمایی NRIها را با دارونما مقایسه کرده بودند. فقط دو کارآزمایی داده‌هایی را از مقایسه NRIها در مقابل کنترل فعال ارائه کردند و هر دو ربوکستین را با سیتالوپرام (citalopram) مقایسه کرده بودند، اما به ترتیب در هفته 4 و 24 گذشته‌نگر بودند، بنابراین نمی‌توانستند در متاآنالیز ترکیب شوند.
یک کارآزمایی تحت عنوان «باز» توصیف شد و ما آن را در معرض خطر بالای سوگیری برای تصادفی‌سازی و کورسازی در نظر گرفتیم، سه کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری برای ریزش نمونه (attrition)، شش مورد برای سوگیری گزارش‌دهی، و دو مورد هم برای دیگر موارد سوگیری طبقه‌بندی شدند. پیامدهای اصلی مورد توجه ما پاسخ قابل توجه یا بهبود وضعیت روانی مثبت/منفی، وضعیت کلی و عملکرد شناختی، میانگین نمره عملکرد شناختی، پاسخ قابل توجه یا بهبود کیفیت زندگی و بروز تهوع بود. تمام داده‌ها برای پیامدهای اصلی کوتاه-مدت بودند.
NRIها در برابر دارونما
نتایج وضعیت روانی، نرخ بهبودی قابل توجه بیشتری را در نمرات نشانه‌های منفی (1 = RCT؛ n = 50؛ RR: 3.17؛ 95% CI؛ 1.52 تا 6.58؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) با NRIها در PANSS منفی نشان داد. هیچ داده‌ای برای پاسخ قابل توجه یا بهبودی در نشانه‌های مثبت گزارش نشده بود، اما میانگین نمرات نقطه پایانی PANSS مثبت در دسترس بود و هیچ تفاوتی بین NRIها و دارونما وجود نداشت (RCT = 5؛ n =294؛ MD: -0.16؛ 95% CI؛ 0.96- تا 0.63؛ شواهد با کیفیت پائین). بهبود وضعیت کلی بالینی بین گروه‌ها مشابه بود (1 RCT؛ n = 28؛ RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.45 تا 2.20؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). پاسخ قابل توجه یا بهبود در داده‌های عملکرد شناختی گزارش نشده بود. میانگین نمرات شناختی ترکیبی بین NRIها و دارونما تفاوت معنی‌داری نشان نداد (RCT = 4؛ n = 180؛ SMD: 0.04؛ 95% CI؛ 0.28- تا 0.36؛ شواهد با کیفیت پائین). پاسخ قابل توجه یا بهبود در داده‌های کیفیت زندگی گزارش نشده بود، اما میانگین نمرات نقطه پایانی از GQOLI-74 گزارش شده بود. کسانی که NRIها دریافت کرده بودند، نمرات کیفیت زندگی بهتری نسبت به دارونما داشتند (1 = RCT؛ n = 114؛ MD: 9.36؛ 95% CI؛ 7.89 تا 10.83؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). میزان کناره‌گیری از مطالعه به هر علتی بین گروه‌های درمان تفاوتی نداشت (8 RCT؛ n = 401؛ RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.63 تا 1.39؛ شواهد با کیفیت توسط). نرخ تهوع با NRIها بیشتر نبود (3 = RCT؛ n = 176؛ RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.10 تا 2.41؛ شواهد با کیفیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.