سوال مطالعه مروری
شواهدی را در مورد این که کدام کورتیکواستروئید استنشاقی و کدام ابزار استنشاقی کمترین تاثیر را بر رشد کودکان مبتلا به آسم دارد، مرور کردیم.
پیشینه
کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS)، موثرترین درمان برای کودکان مبتلا به آسم پایدار هستند. آسم پایدار، آسم شدیدتری است که نیاز به استفاده روزانه از داروها برای کنترل نشانه‌ها دارد. اگرچه درمان با ICS به‌طور کلی در کودکان بی‌خطر تلقی می‌شود، استفاده روزانه از این داروها در یک دوره زمانی طولانی ممکن است باعث کاهش رشد آنها شود. تاثیر روی رشد می‌تواند به نوع استروئید و ابزار انتقال بستگی داشته باشد.
ویژگی‌های مطالعه
در این مرور، کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که داروهای مختلف کورتیکواستروئیدی استنشاقی یا ابزار استنشاقی را برای حداقل سه ماه در کودکان 4 تا 12 سال مبتلا به آسم پایدار خفیف تا متوسط مقایسه کردند. شش کارآزمایی را با 1199 نفر یافتیم، و اطلاعات 1008 نفر را در آنالیز خود گنجاندیم. چهار کارآزمایی، داروی فلوتیکازون را با بکلومتازون یا بودزوناید مقایسه کردند. دو کارآزمایی، ابزار استنشاقی مختلف را مقایسه کردند. چهار کارآزمایی در بیش از دو مرکز مختلف (مطالعات چند-مرکزی) انجام شدند. مطالعات چند-مرکزی توسط شرکت‌های صنعتی که داروها یا ابزار انتقال را تولید می‌کنند، حمایت مالی شدند.
این مرور سیستماتیک، کودکان مبتلا به آسم پایدار را وارد نکرد که با دیگر ICS علاوه بر بکلومتازون، بودزوناید و فلوتیکازون یا ICS همراه با داروهایی به نام بتا2-آگونیست‌های طولانی‌اثر (LABA) درمان شدند. بنابراین، شواهد به دست آمده از این مرور برای این افراد صدق نمی‌کند.
نتایج کلیدی
یک کارآزمایی با 23 نفر نشان داد که فلوتیکازون در مقایسه با بکلومتازون تاثیرات منفی کمتری بر رشد کودکان دارد (شواهد با قطعیت پائین). سه کارآزمایی، فلوتیکازون و بودزوناید را مقایسه کردند و نتایج متفاوتی را نشان دادند. نتایج ترکیبی دو کارآزمایی با 359 نفر نشان داد که فلوتیکازون در مقایسه با بودزوناید تاثیرات منفی کمتری بر قد کودکان داشت (شواهد با قطعیت متوسط)، در حالی که نتایج ترکیبی دو کارآزمایی دیگر با 236 نفر، سرعت رشد مشابهی را (میانگین افزایش قد در سال) میان فلوتیکازون و بودزوناید نشان داد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
دو کارآزمایی، ابزار استنشاقی را مقایسه کردند. یک کارآزمایی با 212 نفر، سرعت رشد مشابهی را میان بکلومتازون ارائه شده توسط اسپری استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده هیدروفلوئوروآلکان (HFA-MDI) با نصف دوز و بکلومتازون ارائه شده توسط اسپری استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده کلروفلوئوروکربن (CFC-MDI) نشان داد (شواهد با قطعیت پائین). کارآزمایی دیگری با 229 نفر نشان داد که بودزوناید منتقل شده توسط Easyhaler، در مقایسه با بودزوناید که با همان دوز از طریق Turbuhaler منتقل شود، تاثیرات منفی کمتری بر قد کودکان در یک دوره شش ماهه داشته است (شواهد با قطعیت پائین).
قطعیت شواهد
سطح قطعیت شواهد موجود را در این مرور از بسیار پائین تا متوسط ارزیابی کردیم، عمدتا به دلیل تعداد کم کارآزمایی‌ها و افراد، کیفیت پائین برخی از کارآزمایی‌های وارد شده، و تاثیر احتمالی بودجه صنعت بر گزارش نتایج کارآزمایی‌ها. «قطعیت بسیار پائین» به این معنی است که در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم، در حالی که «قطعیت متوسط» به این معنی است که پژوهش بیشتر احتمالا تاثیر مهمی بر نتایج خواهد داشت و ممکن است نتیجه‌گیری‌های فعلی را تغییر دهد.
نتیجه‌گیری‌ها
نوع دارو و ابزار استنشاقی ممکن است بر اندازه تاثیرات منفی ICS بر رشد کودکان مبتلا به آسم پایدار تاثیر بگذارد. به نظر می‌رسد فلوتیکازون رشد را کمتر از بکلومتازون و بودزوناید مهار می‌کند. احتمالا Easyhaler نسبت به Turbuhaler، زمانی که برای انتقال بودزوناید استفاده شود، تاثیرات نامطلوب کمتری بر رشد خواهد گذاشت. با این حال، شواهد حاصل از این مرور به اندازه کافی قطعی نیست تا به افراد در انتخاب این که از کدام کورتیکواستروئید استنشاقی یا ابزار استنشاقی برای درمان کودکان مبتلا به آسم استفاده کنند، یاری رساند. بنابراین، نیاز به انجام مطالعات بیشتری وجود دارد.
مزایای ثابت‌شده ICS در کنترل آسم بر خطر بالقوه سرکوب نسبتا مختصر رشد، بیشتر است. ترس از عوارض جانبی دارو به این معنی است که برخی از کودکان اسپری‌های استنشاقی استروئیدی خود را طبق تجویز مصرف نمی‌کنند، که منجر به کنترل ضعیف آسم می‌شود. آسم کنترل‌نشده همچنین ممکن است رشد کودکان را مختل کند و باعث بروز موربیدیتی و مورتالیتی قابل‌توجهی شود. ارتباط خوب میان متخصصان مراقبت سلامت و والدین برای کاهش نگرانی مردم در مورد استفاده از استروئیدها و بهبود تبعیت از درمان ضروری است.
این مرور تا اپریل 2019 به‌روز است.
این مرور نشان می‌دهد که مولکول دارو و ابزار انتقال ممکن است بر اندازه تاثیرگذاری ICS بر رشد کودکان مبتلا به آسم پایدار تاثیر بگذارد. فلوتیکازون در دوز معادل به نظر می‌رسد رشد را کمتر از بکلومتازون و بودزوناید مهار می‌کند. احتمالا Easyhaler نسبت به Turbuhaler، زمانی که برای انتقال بودزوناید استفاده می‌شود، اثرات نامطلوب کمتری بر رشد خواهد داشت. با این حال، شواهد حاصل از این مرور سیستماتیک کارآزمایی‌های سر-به-سر، به اندازه کافی قطعی نیست که انتخاب واضحی را برای کورتیکواستروئید استنشاقی یا ابزار استنشاقی در درمان کودکان مبتلا به آسم پایدار ارائه دهد. انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز است و کارآزمایی‌های عملی و مطالعات مشاهده‌ای در زندگی واقعی، جذاب‌تر و امکان‌پذیرتر به نظر می‌رسند.
کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS)، موثرترین درمان برای کودکان مبتلا به آسم پایدار هستند. اگرچه درمان با ICS عموما در کودکان بی‌خطر تلقی می‌شود، عوارض جانبی احتمالی این داروها بر رشد آنها، همچنان موضوعی نگران‌کننده برای والدین و پزشکان است.
ارزیابی تاثیر داروهای کورتیکواستروئیدی استنشاقی مختلف و ابزار انتقال آنها بر رشد خطی کودکان مبتلا به آسم پایدار.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین را جست‌وجو کردیم، که از جست‌وجوهای سیستماتیک در بانک‌های اطلاعاتی کتاب‌شناختی (bibliographic) شامل CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL؛ AMED و PsycINFO مشتق شده‌اند. همچنین نشریات بیماری‌های تنفسی و چکیده کنگره‌ها را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. از سوی دیگر، جست‌وجویی را در ClinicalTrials.gov و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی بالینی تولید‌کنندگان انجام دادیم یا با تولید‌کنندگان تماس گرفتیم تا مطالعات منتشر نشده بالقوه مرتبط را جست‌وجو کنیم. جست‌وجوی متون علمی ابتدا در سپتامبر 2014 انجام شده و در نوامبر 2015، سپتامبر 2018 و اپریل 2019 به‌روز شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده گروه-موازی را انتخاب کردیم که حداقل سه ماه به طول انجامیدند. کارآزمایی‌ها برای ورود می‌بایست رشد خطی را بین مولکول‌های کورتیکواستروئیدی استنشاقی مختلف در دوزهای معادل، انتقال توسط یک نوع ابزار، یا میان ابزار مختلف مورد استفاده برای انتقال همان مولکول کورتیکواستروئید استنشاقی در همان دوز، در کودکان تا 18 سال سن مبتلا به آسم پایدار مقایسه می‌کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود به این مرور انتخاب و خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده را ارزیابی کردند. داده‌ها توسط یک نویسنده مرور استخراج شده و توسط نویسنده دوم کنترل شدند. پیامد اولیه، سرعت رشد خطی بود. با استفاده از نرم‌افزار Review Manager 5.3 نسبت به انجام متاآنالیز اقدام کردیم. از تفاوت‌های میانگین (MDs) و 95% فواصل اطمینان، به عنوان معیاری برای تاثیرات درمان و از مدل اثرات-تصادفی برای متاآنالیز استفاده کردیم. آنالیزهای زیر-گروهی برنامه‌ریزی‌شده را انجام ندادیم، زیرا تعداد کارآزمایی‌های وارد شده بسیار کم بودند.
شش کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را شامل 1199 کودک 4 تا 12 سال مبتلا به آسم پایدار خفیف تا متوسط لحاظ کردیم (جمعیت per-protocol: 1008). دو کارآزمایی از بیمارستان‌های جداگانه، و چهار کارآزمایی باقی‌مانده، مطالعات چند-مرکزی بودند. طول دوره کارآزمایی‌ها، از شش تا 20 ماه متغیر بود.
یک کارآزمایی با 23 شرکت‌کننده، فلوتیکازون (fluticasone) را با بکلومتازون (beclomethasone) مقایسه کرد و نشان داد که فلوتیکازون در دوز معادل، با افزایش سرعت رشد خطی قابل‌توجهی همراه بود (MD؛ 0.81 سانتی‌متر در سال، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 1.16، شواهد با قطعیت پائین). سه کارآزمایی، فلوتیکازون را با بودزوناید (budesonide) مقایسه کردند. فلوتیکازون که با دوز معادل تجویز شد، تاثیر سرکوب‌کنندگی کمتری نسبت به بودزوناید بر رشد داشت، که با تغییر قد در یک دوره از 20 هفته تا 12 ماه اندازه‌گیری شد (MD؛ 0.97 سانتی‌متر؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.32؛ 2 کارآزمایی، 359 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، تفاوت معنی‌داری را در سرعت رشد خطی بین فلوتیکازون و بودزوناید در دوزهای معادل مشاهده نکردیم (MD؛ 0.39 سانتی‌متر در سال، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.94- تا 1.73؛ 2 کارآزمایی، 236 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
دو کارآزمایی، ابزار استنشاقی را مقایسه کردند. یک کارآزمایی با 212 شرکت‌کننده، سرعت رشد خطی قابل مقایسه‌ای را میان بکلومتازون ارائه شده توسط اسپری استنشاقی با دوز اندازه‌گیری‌شده هیدروفلوئوروآلکان (hydrofluoroalkane-metered dose inhaler; HFA-MDI) و بکلومتازون ارائه شده توسط اسپری استنشاقی با دوز اندازه‌گیری‌شده کلروفلوئوروکربن (chlorofluorocarbon-metered dose inhaler; CFC-MDI) با دوز معادل، نشان داد (MD؛ 0.44- سانتی‌متر در سال؛ 95% CI؛ 1.00- تا 0.12؛ شواهد با قطعیت پائین). کارآزمایی دیگری با 229 شرکت‌کننده، افزایش کوچک اما از نظر آماری معنی‌داری را طی یک دوره شش ماهه به نفع بودزوناید از طریق Easyhaler نشان داد، در مقایسه با بودزوناید که با همان دوز از طریق Turbuhaler تجویز شود (MD؛ 0.37 سانتی‌متر؛ 95% CI؛ 0.12 تا 0.62؛ شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.