COPD چیست؟
COPD یک بیماری مزمن تنفسی شایع است که عمدتا افرادی را که در حال حاضر سیگار می‌کشند یا قبلا سیگار می‌کشیدند تحت تاثیر قرار می‌دهد. این بیماری می‌تواند سومین علت مرگومیر در سراسر جهان در سال 2020 باشد. افراد مبتلا به COPD به تدریج دچار بدتر شدن تنگی نفس و سرفه همراه با خلط (بلغم) به علت آسیب دائمی به راه‌های هوایی و ریه‌های خود می‌شوند. افراد مبتلا به COPD ممکن است شعله‌ور شدن علائم (یا تشدید) را که اکثرا با عفونت‌های تنفسی همراه هستند، داشته باشند. تشدیدها ممکن است منجر به از دست دادن غیر-قابل برگشت عملکرد ریه، هم‌چنین روزهای مرخصی از کار، پذیرش در بیمارستان، کاهش کیفیت زندگی یا حتی مرگومیر شود.
چرا این مرور را انجام دادیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که دریافت آنتی‌بیوتیک‌ها برای پیشگیری از حمله‌های تشدید بیماری (آنتی‌بیوتیک‌های «پروفیلاکتیک») موجب کاهش فراوانی التهاب و بهبود کیفیت زندگی خواهند شد یا خیر. مطالعاتی که مورد توجه قرار گرفتند از آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک مداوم (هر روز)، یا آنتی‌بیوتیک‌های متناوب (سه بار در هفته) یا پالسی (به عنوان مثال برای پنج روز هر هشت هفته) استفاده کردند.
ما چه شواهدی به دست آوردیم؟
ما آخرین جست‌وجو را برای یافتن مطالعات در جولای 2018 انجام دادیم. 14 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را شامل 3932 شرکت‌کننده یافتیم. تمام مطالعات بین سال‌های 2001 و 2015 منتشر شدند. نه مطالعه در مورد آنتی‌بیوتیک‌های مداوم، دو مطالعه در مورد آنتی‌بیوتیک متناوب پروفیلاکتیک و دو مطالعه در مورد آنتی‌بیوتیک‌های پالسی بودند. مطالعه نهایی شامل یک بازوی آنتی‌بیوتیک مداوم، یک بازوی آنتی‌بیوتیک متناوب، یک بازوی آنتی‌بیوتیک پالسی و یک بازوی دارونما (placebo) بود. آنتی‌بیوتیک‌های مورد بررسی عبارت بودند از: آزیترومایسین (azithromycin)، اریترومایسین (erythromycin)، کلاریترومایسین (clarithromycin)، روکسیترومایسین (roxithromycin)، داکسی‌سیکلین (doxycycline) و موکسی‌فلوکساسین (moxifloxacin). به‌طور میانگین افرادی که در این مطالعات بودند، 65 تا 72 سال داشتند و COPD با شدت متوسط یا شدید داشتند. سه مطالعه شامل شرکت‌کنندگان با تشدیدهای مکرر بیماری بودند و دو مطالعه شرکت‌کنندگان نیازمند به قرص‌های استروئیدی یا آنتی‌بیوتیک‌ها یا هر دو، یا بیمارانی را که در مرحله آخر بیماری خود بوده و به اکسیژن نیاز داشتند، به کار گرفتند. یک مطالعه فقط افراد مبتلا به عوارض خاص COPD، شامل قلب و رگ‌های خونی در ریه‌ها (شناخته شده به عنوان هیپرتانسیون ریوی (pulmonary hypertension)) را وارد کرد.
نتایج و نتیجه‌گیری‌ها
ما دریافتیم که، با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها، تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار تشدید شدند به میزان قابل توجهی کاهش یافت. برای هر هشت شرکت‌کننده درمان شده، از ابتلای یک نفر به تشدید بیماری پیشگیری خواهد شد. با این وجود، تمام رژیم‌های آنتی‌بیوتیک تاثیری مشابه در تشدیدها نداشتند. این نتایج نشان دادند که آنتی‌بیوتیک‌هایی که حداقل سه بار در هفته دریافت می‌شوند ممکن است موثرتر از آنتی‌بیوتیک‌هایی باشند که به مدت چند روز، به صورت روزانه و به دنبال آن تجویز چندین هفته استراحت دریافت می‌شوند. هم‌چنین دریافتیم که ممکن است مزیتی در رابطه با کیفیت زندگی گزارش شده توسط بیمار در رابطه با آنتی‌بیوتیک‌ها وجود داشته باشد. از طرف دیگر، استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها تاثیر قابل توجهی بر تعداد مرگ‌و‌میرها به هر علتی، فراوانی بستری شدن در بیمارستان، یا از دست دادن عملکرد ریه در طول دوره مطالعه نداشت.
با وجودی که ممکن است تشدیدهای اندکی با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها وجود داشته باشند، عوارض قابل توجهی از مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها وجود دارد. اولا، حوادث جانبی خاصی در ارتباط با آنتی‌بیوتیک‌ها وجود داشت، که با توجه به آنتی‌بیوتیک مورد استفاده متفاوت بود؛ دوم، بیماران باید آنتی‌بیوتیک‌ها را ماه‌ها یا سال‌ها به‌طور مرتب مصرف کنند؛ در نهایت، افزایش ایجاد شده در مقاومت آنتی‌بیوتیکی منجر به کاهش اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌های موجود شده که برای هر یک از بیماران به صورت فردی و جامعه وسیع‌تر عوارضی دارد.
با توجه به نگرانی در مورد مقاومت آنتی‌بیوتیک و عوارض جانبی خاص، برای در نظر گرفتن استفاده پروفیلاکتیک از آنتی‌بیوتیک‌ها باید بین مزایای فردی بیماران و آسیب‌های احتمالی در جامعه ناشی از استفاده بیش از حد از آنتی‌بیوتیک‌ها تعادل ایجاد شود.
استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک مداوم و متناوب منجر به مزیت بالینی قابل توجهی در کاهش دوره‌های تشدید بیماران مبتلا به COPD می‌شود. تمام مطالعات مربوط به آنتی‌بیوتیک‌های مداوم و متناوب از ماکرولیدها استفاده کردند، از این رو مزیت ذکر شده فقط برای استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی تجویز شده به صورت حداقل سه بار در هفته است. تاثیر آنتی‌بیوتیک‌های پالسی هنوز نامطمئن است و نیاز به پژوهش بیشتری دارد.
مطالعات وارد شده در این مرور بیشتر شامل شرکت‌کنندگانی بودند که تشدیدهای مکرر با COPD با شدت حداقل متوسط داشتند. هم‌چنین افراد مسن با میانگین سنی بالای 65 سال بودند. نتایج این مطالعات فقط در گروهی از شرکت‌کنندگان اعمال شد که در این مطالعات مورد بررسی قرار گرفتند و ممکن است قابل تعمیم به سایر گروه‌ها نباشد.
با توجه به نگرانی در مورد مقاومت آنتی‌بیوتیک و عوارض جانبی خاص، برای در نظر گرفتن استفاده پروفیلاکتیک از آنتی‌بیوتیک‌ها باید بین مزایای فردی بیماران و آسیب‌های احتمالی در جامعه ناشی از استفاده بیش از حد از آنتی‌بیوتیک‌ها تعادل ایجاد شود. پایش عوارض جانبی مهم از جمله افت شنوایی، وزوز گوش و QTc طولانی در جامعه در این گروه از بیماران سالمند ممکن است نیاز به منابع سلامت اضافی داشته باشد.
همیشه تجدید علاقه به استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک برای کاهش فرکانس تشدیدها و بهبود کیفیت زندگی در بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) وجود داشته است.
تعیین اینکه درمان منظم (مداوم، متناوب یا پالسی) بیماران مبتلا به COPD با آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک، منجر به کاهش تشدید می‌شود یا کیفیت زندگی را تحت تاثیر قرار می‌دهد یا خیر.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین (Cochrane Airways Group Trials Register) و کتاب‌شناختی‌های مطالعات مرتبط را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوی منابع علمی در 27 جولای 2018 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک را با دارونما (placebo) در بیماران مبتلا به COPD مقایسه کردند.
از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مستقل مرور مطالعات را برای ورود انتخاب کرده، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. ما اختلافات را با دخالت نویسنده سوم مرور حل کردیم.
14 مطالعه را شامل 3932 شرکت کننده در این مرور وارد کردیم. دو مطالعه دیگر را هم شناسایی کردیم که معیارهای ورود را داشتند اما هر دو در مراحل اولیه بدون ارائه نتایج منقطع شدند. تمام مطالعات بین سال‌های 2001 و 2015 منتشر شدند. نه مطالعه درباره آنتی‌بیوتیک ماکرولید مداوم، دو مطالعه درباره آنتی‌بیوتیک پروفیلاکسی متناوب (سه بار در هفته) و دو مطالعه درباره رژیم‌های آنتی‌بیوتیک پالسی (به عنوان مثال پنج روز هر هشت هفته) بودند. مطالعه نهایی شامل یک بازوی مداوم، یک بازوی متناوب و یک بازوی پالسی بود. آنتی‌بیوتیک‌های بررسی شده عبارت بودند از آزیترومایسین (azithromycin)، اریترومایسین (erythromycin)، کلاریترومایسین (clarithromycin)، داکسی‌سایلین (doxycyline)، روکسیترومایسین (roxithromycin) و موکسی‌فلوکساسین (moxifloxacin). مدت زمان مطالعه از سه ماه تا 36 ماه متغیر بود و تمام مطالعات از آنالیز قصد درمان (intention-to-treat) استفاده کردند. اکثر نتایج تجمعی دارای کیفیت متوسط بودند. خطر سوگیری مطالعات وارد شده به‌طور کلی پائین بود.
این مطالعات شرکت‌کنندگانی را با میانگین سنی بین 65 و 72 سال به کار گرفتند که غالبا مبتلا به COPD با حداقل شدت متوسط بودند. پنج مطالعه فقط شامل شرکت‌کنندگانی با تشدیدهای مکرر بود و دو مطالعه شرکت‌کنندگان نیازمند به استروئیدهای سیستمیک یا آنتی‌بیوتیک‌ها یا هر دو، یا شرکت‌کنندگانی را که در مرحله نهایی بیماری خود بوده و نیاز به اکسیژن داشتند، وارد کردند. یک مطالعه شرکت‌کنندگان مبتلا به هیپرتانسیون ریوی (pulmonary hypertension ) ثانویه تا COPD را به کار گرفت و مطالعه بعدی به‌طور خاص طراحی شد تا نشان دهد که ریشه کنی پنومونی کلامیدیا (Chlamydia pneumoniae) نرخ تشدید را کاهش می‌دهد یا خیر.
پیامدهای اولیه مشترک برای این مرور تعداد تشدیدهای بیماری و کیفیت زندگی بود.
با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک، تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار یک یا چند تشدید شدند، کاهش یافت (نسبت شانس (OR): 0.57؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.78؛ 2716 شرکت‌کننده؛ 8 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). این نشان دهنده 61% کاهش در شرکت‌کنندگان گروه کنترل در مقایسه با 47% کاهش در گروه درمان بود (95% CI؛ 39% تا 55%). تعداد افراد مورد نیاز برای درمان برای حصول یک پیامد مفید اضافی (NNTB) با آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک که به مدت سه تا 12 ماه برای پیشگیری از بروز یک فرد مبتلا به تشدید مورد استفاده قرار گرفت، 8 بود (95% CI؛ 5 تا 17). تست برای تفاوت زیر-گروه نشان داد که آنتی‌بیوتیک‌های مداوم و متناوب ممکن است موثرتر از آنتی‌بیوتیک‌های پالسی باشند (0.02 = P؛ I² = 73.3%).
فراوانی تشدیدها به ازای هر بیمار در سال نیز با درمان آنتی‌بیوتیک پروفیلاکتیک کاهش یافت (خطر نسبی: 0.67؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.83؛ 1384 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). اگرچه ما قادر به تجمیع نتایج نبودیم، شش مطالعه از هفت مطالعه گزارش دهنده زمان سپری شده تا اولین تشدید، افزایشی (یعنی مزیت) را با آنتی‌بیوتیک‌ها نشان داد، که در چهار مطالعه دارای اهمیت آماری گزارش شد.
بهبودی با اهمیت آماری در کیفیت زندگی وجود داشت که توسط پرسشنامه تنفسی سنت جورج (SGRQ) درباره درمان آنتی‌بیوتیک پروفیلاکتیک اندازه‌گیری شد، اما این بهبود کمتر از چهار واحد بهبودی و دارای اهمیت بالینی بود (تفاوت میانگین (MD): 1.94-؛ 95% CI؛ 3.13- تا 0.75-؛ 2237 شرکت‌کننده؛ 7 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا).
آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک تاثیر قابل توجهی بر پیامدهای ثانویه فراوانی بستری در بیمارستان، تغییر در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV1)، حوادث جانبی جدی یا مورتالیتی به هر علتی نشان ندادند (شواهد با کیفیت متوسط). شواهد اندکی درباره مزیت تحمل ورزش وجود داشت، اما این شواهد فقط بر اساس یک مطالعه واحد با کیفیت پائین روش‌شناسی به دست آمد.
حوادث جانبی رکورد شده بسته به نوع آنتی‌بیوتیک مورد استفاده میان مطالعات متفاوت بود. آزیترومایسین با کاهش شنوایی قابل توجهی در گروه درمان همراه بود، که در بسیاری از موارد برگشت‌پذیر یا تقریبا برگشت‌پذیر بود. مطالعه مربوط به موکسی‌فلوکساسین پالسی تعداد بالای حوادث جانبی را به دلیل افزایش مشهود در حوادث جانبی دستگاه گوارش در بازوی درمان گزارش کرد (0.001 > P). برخی از حوادث جانبی که منجر به قطع مصرف دارو شد از جمله توسعه QTc طولانی یا وزوز گوش، در گروه درمان به‌طور معنی‌داری بیشتر از گروه دارونما نبودند اما در عمل بالینی ملاحظات مهمی را مطرح کردند.
افزایش مقاومت آنتی‌بیوتیکی در جامعه نگرانی زیادی را به وجود می‌آورد. شش مطالعه این موضوع را گزارش کردند، اما ما قادر به ترکیب نتایج نبودیم. یک مطالعه دریافت، شرکت‌کنندگانی که به تازگی کولونیزه شده بودند، نرخ بالاتری از مقاومت آنتی‌بیوتیکی را نشان می‌دادند. شرکت‌کنندگانی که در شروع درمان با سودودوموناس حساس به موکسی‌فلوکساسین کلونیزه بودند، به سرعت به درمان کینولون (quinolone) مقاوم شدند. یک مطالعه دیگر با سه بازوی فعال درمانی، نشان داد که میزان مقاومت آنتی‌بیوتیکی ایزوله‌ها در هر سه بازو پس از 13 هفته درمان افزایش یافت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.