سوال مطالعه مروری
به دنبال شواهد مربوط به تاثیرات روش‌های مختلف پاک‌سازی استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی‌سیلین (meticillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA)، موسوم به «ابر-میکروب»، از ریه افراد مبتلا به فیبروز سیستیک بودیم.
پیشینه
MRSA نوعی باکتری مقاوم به برخی از انواع آنتی‌بیوتیک‌ها (داروهایی که باکتری‌ها را می‌کشند یا مهار می‌کنند) است. از آنجایی که درمان MRSA سخت است، گاهی اوقات به آن «ابر-میکروب» می‌گویند. عفونت با MRSA به ویژه برای افراد مبتلا به فیبروز سیستیک، یک بیماری ارثی که، میان دیگر موارد، باعث تولید مخاط غلیظ در ریه‌ها می‌شود، نگران‌کننده است. سرفه کردن با این مخاط ضخیم برای افرادی که مبتلا به فیبروز سیستیک هستند، بسیار دشوار است، و این باعث می‌شود زمینه‌های ایده‌آل برای تولید مثل باکتری‌ها، از جمله MRSA، فراهم شده و این افراد بیشتر مستعد ابتلا به عفونت‌های قفسه سینه باشند. تصور می‌شود که MRSA می‌تواند نسبت به دیگر باکتری‌ها، که مقاوم به آنتی‌بیوتیک‌ها نیستند، آسیب بیشتری ایجاد کند. ما می‌خواستیم شواهد پژوهش موجود را برای حمایت از بهترین روش درمان عفونت‌های MRSA شناسایی کنیم و نیز بدانیم که این روش، زندگی افراد مبتلا به فیبروز سیستیک را بهبود می‌بخشد یا خیر. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که پیش از این منتشر شد.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 31 ژانویه 2022 به‌روز است.
نتایج کلیدی
سه مطالعه را پیدا کردیم که شامل 135 فرد مبتلا به فیبروز سیستیک و عفونت MRSA بودند.
دو مطالعه (106 نفر) درمان انجام‌شده را برای یک گروه از افراد در مقابل فقط تحت نظر قرار دادن بیمار در گروه دوم از بیماران مقایسه کردند. در یکی از این مطالعات، به افرادی که در گروه درمان فعال بودند، تری‌متوپریم و سولفامتوکسازول خوراکی همراه با ریفامپیسین (هر سه داروی آنتی‌بیوتیکی هستند) به علاوه درمان ضد-عفونی کمکی داده شد. در کارآزمایی دوم، به افراد گروه درمان فعال دو آنتی‌بیوتیک خوراکی (کو-تریموکسازول و ریفامپیسین) و یک آنتی‌بیوتیک از طریق اسپری بینی (موپیروسین) داده شد.
نتایج این کارآزمایی‌ها نشان دادند که پاک‌سازی MRSA از راه‌های هوایی افراد مبتلا به فیبروز سیستیک امکان‌پذیر است. در هر دو کارآزمایی، نسبت بیشتری از کسانی که تحت درمان قرار گرفتند، عاری از MRSA شدند. با این حال، برخی از افرادی که درمان نشدند نیز خود‌به‌خود MRSA را پاک کردند. هم‌چنین، شش ماه پس از درمان، تعداد افرادی که هنوز MRSA داشتند، بین افراد دریافت‌کننده درمان و افرادی که درمان نشدند، یکسان بود. هیچ تفاوتی را بین گروه‌های درمانی در کیفیت زندگی، فراوانی تشدید حملات (یعنی شعله‌ور شدن بیماری)، اثرات ناخواسته یا مضر درمان، کلونیزاسیون بینی با MRSA، یا تغییرات در عملکرد ریه یا وزن بیمار پیدا نکردیم. مطالعات، زمان سپری شده تا یافتن نتیجه مثبت بعدی MRSA را در شرکت‌کنندگان گزارش نکردند. در یکی از کارآزمایی‌ها، افراد کمتری که با آنتی‌بیوتیک درمان شدند در 168 روز نخست در بیمارستان بستری شدند.
مطالعه سوم گروه‌های درمانی را مقایسه کرد که به آنها آنتی‌بیوتیک استنشاقی یا دارونمای (ماده غیر-فعال) استنشاقی داده شد. برای هر دو گروه نیز آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی مشابهی تجویز شد. در این مطالعه، تفاوتی بین گروه‌ها در کلیرانس MRSA وجود نداشت. هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در عملکرد ریه، کیفیت زندگی، اثرات ناخواسته یا مضر یا کلونیزاسیون بینی با MRSA دیده نشد. کارآزمایی مذکور در مورد تغییر وزن بیمار یا دفعات تشدید حملات گزارشی را ارائه نداد.
نشان داده شده که درمان زودهنگام MRSA در افراد مبتلا به CF امکان‌پذیر است، اما مشخص نیست که این درمان چه پیامدهای طولانی‌مدتی خواهد داشت.
محدودیت‌های اصلی شواهد
اعتماد کمی به شواهدی که برای پیامدهای مختلف پیدا شدند، داریم. این موضوع بازمی‌گشت به مسائل بالقوه ناشی از طراحی کارآزمایی‌ها که در آنها افراد می‌دانستند هر یک از شرکت‌کنندگان کدام درمان را دریافت می‌کنند (بیمارا، یا دارو مصرف کردند یا فقط تحت نظر قرار گرفتند)، و به این دلیل که تعداد کمی از افراد در هر کارآزمایی وارد شدند.
بر اساس نتایج یک کارآزمایی که با توجه به نسبت کشت‌های تنفسی MRSA-منفی در روز 28ام، برتری درمان فعال MRSA را در مقایسه با فقط تحت نظر قرار دادن بیمار نشان داد، ریشه‌کن کردن زودهنگام MRSA در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک امکان‌پذیر است. با این حال، پیگیری در سه یا شش ماه تفاوتی را بین درمان و کنترل در نسبتی از شرکت‌کنندگان که MRSA-منفی باقی ماندند، نشان نداد. علاوه بر این، عوارض بالینی طولانی-مدت‌تر از لحاظ عملکرد ریه، مورتالیتی و هزینه مراقبت، نامشخص باقی ماندند.
به دلیل سوگیری (bias) بالقوه ناشی از طراحی برچسب-باز، نرخ بالای ریزش نمونه (attrition) و حجم نمونه کوچک، کیفیت شواهد ارائه شده را توسط این مرور با استفاده از متدولوژی (methodology) GRADE، در سطح بسیار پائین تا پائین قضاوت کردیم. بر اساس شواهد موجود، ما معتقدیم در عین حال که ریشه‌کن کردن زودهنگام MRSA تنفسی در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک امکان‌پذیر است، در حال حاضر شواهد کافی در مورد پیامدهای بالینی ریشه‌کنی برای حمایت از استفاده از مداخلات مورد مطالعه وجود ندارد.
فیبروز سیستیک یک اختلال ارثی مغلوب مربوط به انتقال کلراید است که با عفونت‌های ریوی عود کننده و مکرر ناشی از ارگانیسم‌های مقاوم شناخته می‌شود که منجر به بدتر شدن عملکرد ریه و مورتالیتی زودهنگام در مبتلایان می‌شوند.
استافیلوکوک اورئوس مقاوم به متی‌سیلین (meticillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA) نه فقط یک عفونت مهم در افرادی است که در بیمارستان بستری هستند، بلکه یک پاتوژن بالقوه خطرناک در فیبروز سیستیک نیز به حساب می‌آید. به نظر می‌رسد عفونت مزمن ریوی با MRSA در افرادی ایجاد می‌شود که مبتلا به فیبروز سیستیک با پیامدهای بالینی بدتر بوده و موجب افزایش سرعت کاهش عملکرد ریه می‌شود. نیاز به راهنمایی‌های شفافی برای ریشه‌کن کردن MRSA در فیبروز سیستیک فورا احساس می‌شود، که توسط شواهد قوی پشتیبانی شوند. این یک نسخه به‌روز شده از مرور قبلی است.
ارزیابی اثربخشی رژیم‌های درمانی که برای ریشه‌کن کردن MRSA طراحی شدند و تعیین این‌که ریشه‌کن کردن MRSA پیامدهای بالینی و میکروبیولوژیکی بهتری را برای افراد مبتلا به فیبروز سیستیک فراهم می‌کند یا خیر. اطمینان از این‌که تلاش برای ریشه‌کن کردن MRSA می‌تواند منجر به افزایش ابتلا به دیگر ارگانیسم‌های مقاوم (از جمله سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa)) یا افزایش عوارض جانبی ناشی از داروها، یا هر دو، شود یا خیر.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه-تصادفی‌سازی و کنترل شده با جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین (CFGD)، PubMed؛ MEDLINE، و سه پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی؛ و با جست‌وجوی دستی در فهرست منابع مقالات، و از طریق تماس با متخصصین در این زمینه شناسایی شدند. آخرین بار در تاریخ 4 اکتبر 2021، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های فیبروز سیستیک در گروه CFGD، و در 31 ژانویه 2022 پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTها که به مقایسه هر گونه ترکیبی از آنتی-میکروب‌های موضعی، استنشاقی، خوراکی یا داخل-وریدی با هدف اولیه ریشه‌کن کردن MRSA در مقایسه با دارونما (placebo)، درمان استاندارد یا عدم-درمان پرداختند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین و رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
این مرور سه کارآزمایی را با 135 شرکت‌کننده مبتلا به عفونت MRSA وارد کرد. دو کارآزمایی درمان فعال را در مقابل فقط تحت نظر قرار دادن بیمار و یک کارآزمایی درمان فعال را با دارونما مقایسه کردند.
درمان فعال در مقابل تحت نظر قرار دادن بیمار
در هر دو کارآزمایی (106 شرکت‌کننده)، درمان فعال شامل تری‌متوپریم (trimethoprim) و سولفامتوکسازول (sulfamethoxazole) خوراکی همراه با ریفامپیسین (rifampicin) بود. یک کارآزمایی مصرف این ترکیب را به مدت دو هفته همراه با ضد-عفونی کردن بینی، پوست و دهان و دوره سه-هفته‌ای ضد-عفونی کردن محیط اجرا کرد، در حالی که کارآزمایی دوم این ترکیب دارویی را به مدت 21 روز با پنج روز مصرف موپیروسین (mupirocin) داخل بینی انجام داد. هر دو کارآزمایی ریشه‌کنی موفقیت‌آمیز MRSA را در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک گزارش کردند، اما از تعاریف مختلفی برای ریشه‌کنی بهره بردند.
یک کارآزمایی (45 شرکت‌کننده) ریشه‌کنی MRSA را به‌عنوان کشت‌های تنفسی MRSA منفی در روز 28 تعریف کرد، و گزارش داد که تری‌متوپریم و سولفامتوکسازول خوراکی همراه با ریفامپیسین ممکن است منجر به نسبت بالاتری از کشت‌های منفی در مقایسه با کنترل شود (نسبت شانس (OR): 12.6؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.84 تا 55.84؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، تا روز 168 پیگیری، تفاوتی بین گروه‌ها در نسبتی از شرکت‌کنندگان که MRSA منفی باقی ماندند، دیده نشد (OR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.31 تا 4.42؛ شواهد با قطعیت پائین).
کارآزمایی دوم، ریشه‌کنی موفقیت‌آمیز را به‌عنوان عدم-وجود MRSA پس از درمان در حداقل سه کشت در یک دوره شش ماه تعریف کرد. ما مطمئن نیستیم که مداخله به نتایجی منجر شد که به نفع گروه درمان باشد یا خیر زیرا قطعیت شواهد بسیار پائین بود (OR: 2.74؛ 95% CI؛ 0.64 تا 11.75). هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در پیامدهای باقی‌مانده برای این مقایسه وجود نداشت: کیفیت زندگی، فراوانی تشدید حملات تنفسی یا عوارض جانبی (همه شواهد با قطعیت پائین) یا تغییر از سطح پایه در عملکرد ریه یا وزن بدن (هر دو شواهد با قطعیت بسیار پائین). زمان سپری شده تا جدا کردن MRSA مثبت بعدی گزارش نشد. کارآزمایی‌های وارد شده هیچ تفاوتی را بین گروه‌ها از نظر کلونیزاسیون بینی با MRSA نیافتند.
محققان گزارش کردند که نرخ بستری در بیمارستان در غربالگری 168 روز با استفاده از تری‌متوپریم و سولفامتوکسازول خوراکی در ترکیب با ریفامپیسین در مقایسه با گروه کنترل پائین‌تر بود، هر چند پیامد خاصی در این مرور محسوب نمی‌شود (نسبت نرخ (rate ratio): 0.22؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.72؛ P = 0.01).
وانکومایسین نبولیزه شده با آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی در مقابل دارونمای نبولیزه شده با آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی
کارآزمایی سوم (29 شرکت‌کننده) ریشه‌کنی را به عنوان یک نمونه تنفسی منفی برای MRSA در یک ماه پس از اتمام درمان تعریف کرد. هیچ تفاوتی در ریشه‌کنی MRSA بین گروه‌های درمانی گزارش نشد (OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.14 تا 7.39؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در عملکرد ریه یا عوارض جانبی (شواهد با قطعیت پائین)، در کیفیت زندگی (شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا کلونیزاسیون بینی با MRSA مشاهده نشد. کارآزمایی در مورد تغییر وزن بیمار یا دفعات تشدید حملات گزارشی را ارائه نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.