سوال مطالعه مروری
شواهد موجود را در مورد تاثیر و ایمنی درمان جایگزینی آنزیم با لارونیداز برای افراد مبتلا به موکوپلی‌ساکاریدوز نوع I؛ (mucopolysaccharidosis type I; MPS I) که تحت درمان پیوند سلول‌های بنیادی هموپوئیتیک قرار نمی‌گیرند، و در افراد مبتلا به MPS I که درمان جایگزینی آنزیم را پیش از پیوند سلول‌های بنیادی هموپوئیتیک دریافت می‌کنند، بررسی کردیم. این یک نسخه به‌روز شده از مرور اصلی کاکرین است که در سال 2013 منتشر و قبلا در سال 2015 به‌روز شد.
پیشینه
سندرم هورلر (Hurler syndrome) یا موکوپلی‌ساکاریدوز نوع I، یک اختلال ژنتیکی نادر است و زمانی رخ می‌دهد که یک آنزیم مورد نیاز بدن وجود ندارد یا به اندازه کافی خوب عمل نمی‌کند. این وضعیت منجر به تشکیل تعدادی از مولکول‌های پیچیده در سلول‌ها و بافت‌های خاص بدن می‌شود. در صورت عدم درمان، این اختلال منجر به یک تصویر کلاسیک از کوتاهی قد، بزرگ شدن اندام‌های بدن و کاهش در توانایی تفکر خواهد شد. زمانی که یک فرد دو کپی از ژن معیوب (یکی از هر والد) را به ارث می‌برد، این بیماری رخ می‌دهد و در مردان به اندازه زنان شایع است. این وضعیت به‌طور کلاسیک در دوران نوزادی ظاهر می‌شود، با این حال، نسخه‌های خفیف‌تر آن می‌توانند در بزرگسالی بروز کنند. هدف درمان جایگزینی آنزیم با لارونیداز، جایگزین کردن آنزیم‌های از دست رفته است؛ با این حال، با توجه به هزینه‌های بالای آن، ارزیابی میزان اثربخشی و ایمنی این درمان ضروری است.
تاریخ جستوجو
شواهد تا این تاریخ به‌روز است: 30 ژانویه 2019.
ویژگی‌های مطالعه
یک مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل شده 26 هفته‌ای (45 شرکت‌کننده) در این مرور وارد شد. سن شرکت‌کنندگان بین شش و 43 سال متغیر بود. مطالعه مذکور در چندین مرکز در سراسر جهان انجام شد. شرکت‌کنندگان، اینفیوژن داخل وریدی لارونیداز را با دوز 0.58 میلی‌گرم/کیلوگرم یا دارونما (placebo) (اینفیوژن «ساختگی») دریافت کردند.
نتایج کلیدی
شواهد موجود محدود است، زیرا فقط یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را در منابع علمی پزشکی یافتیم، که شرکت‌کنندگان زیادی هم نداشت. درمان جایگزینی آنزیم در مقایسه با دارونما توانست عملکرد ریه را بهبود بخشد، توانایی فرد را برای راه رفتن افزایش دهد، و ترشح گلیکوزآمینوگلیکان‌های غیر-طبیعی (نوعی از مولکول کربوهیدرات) را در ادرار کاهش دهد و توقف تنفس مربوط به خواب را نیز کم کند. واکنش‌های جانبی در رابطه با اینفیوژن‌ها در هر دو گروه رخ دادند، اما همگی خفیف بوده و هیچ موردی نیاز به مداخله پزشکی یا توقف اینفیوژن نداشت. درمان جایگزینی آنزیم می‌تواند پیش از و در حول‌وحوش زمان انجام پیوند سلول‌های بنیادی استفاده شود، که در حال حاضر درمان استاندارد طلایی برای سندرم هورلر در افرادی است که پیش از سن دو سال و نیم، بیماری آنها تشخیص داده شده باشد. انجام مطالعات بیشتری برای پی بردن به تاثیرات طولانی-مدت این درمان و هم‌چنین بررسی تاثیرات آن بر کیفیت زندگی بیماران مورد نیاز است. انجام کارآزمایی‌های بیشتر را در این زمینه پیش‌بینی نمی‌کنیم و بنابراین قصد نداریم این مرور را به‌روز کنیم.
کیفیت شواهد
مطالعه وارد شده حجم نمونه کم و کیفیت پائینی داشت.
شواهد موجود نشان می‌دهد که لارونیداز، زمانی که با دارونما مقایسه می‌شود، در درمان موکوپلی‌ساکاریدوز نوع I موثر است. مطالعه وارد شده یک مطالعه جامع، با تعداد اندک شرکت‌کنندگان و کیفیت پائین بود. این مطالعه شامل تمام معیارهای پیامد کلیدی بود که مایل به بررسی آنها بودیم. نتایج نشان دادند که لارونیداز در رابطه با کاهش پارامترهای بیوشیمیایی (کاهش دفع گلیکوزآمینوگلیکان ادرار) و ظرفیت عملکردی بهبود یافته که بر اساس ظرفیت حیاتی اجباری و تست پیاده‌روی شش دقیقه‌ای ارزیابی شد، موثر است. علاوه بر این، ذخیره‌سازی گلیکوزآمینوگلیکان که براساس کاهش در حجم کبد تعیین شد، کاهش یافت. به نظر می‌رسد که تجویز لارونیداز بی‌خطر است و، با وجود آنکه آنتی‌بادی‌ها تولید می‌شدند، این تیترها تا پایان مطالعه کاهش یافتند. انجام مطالعات بیشتر برای تعیین اثربخشی و ایمنی طولانی-مدت و ارزیابی تاثیر آن بر کیفیت زندگی، مورد نیاز است. می‌توان درمان جایگزینی آنزیم با لارونیداز را پیش از یا حول‌وحوش زمان پیوند سلول‌های بنیادی هموپوئیتیک، که در حال حاضر درمان استاندارد طلایی برای آن دسته از بیمارانی است که بیماری آنها قبل از 2.5 سالگی تشخیص داده می‌شود، استفاده کرد. انجام کارآزمایی‌های بیشتر را در این زمینه پیش‌بینی نمی‌کنیم و بنابراین قصد نداریم این مرور را به‌روز کنیم.
موکوپلی‌ساکاریدوز نوع I؛ (mucopolysaccharidosis type I) را می‌توان به سه زیر-گروه بالینی طبقه‌بندی کرد: سندرم هورلر (Hurler syndrome)، سندرم هورلر-شای (Hurler-Scheie syndrome)، و سندرم شای (Scheie syndrome)، که از نظر مقیاس شدت بیماری، سندرم هورلر شدید‌ترین و سندرم شای خفیف‌ترین در این دسته‌بندی هستند. این وضعیت، یک اختلال نادر اتوزومال مغلوب ناشی از کمبود آلفا-ال-ایدورونیداز (alpha-L-iduronidase) است. کمبود این آنزیم منجر به تجمع گلیکوزآمینوگلیکان‌ها (glycosaminoglycans) درون بافت‌ها می‌شود. تظاهرات بالینی آن شامل بد-شکلی(dysmorphism) صورت، بزرگی کبد و طحال (hepatosplenomegaly)، انسداد راه‌های هوایی فوقانی، تغییر شکل سیستم اسکلتی و کاردیومیوپاتی است. اگر سندرم هورلر درمان نشود، منجر به مرگ‌ومیر بیمار تا سنین نوجوانی خواهد شد. واریانت‌های ضعیف‌تر این وضعیت، سندرم هورلر-شای یاچ شای نامیده می‌شوند، که به‌طور بالقوه وجود دارند و تا زمان بلوغ تظاهر نمی‌یابند. چند سالی است که درمان جایگزینی آنزیم در درمان سندرم هورلر استفاده می‌شود، اگرچه درمان استاندارد طلایی کنونی در افرادی که تا 2.5 سالگی بیماری آنها تشخیص داده می‌شود، پیوند سلول‌های بنیادی هموپوئیتیک (haemopoietic) است. این یک نسخه به‌روز شده از مرور اصلی کاکرین است که در سال 2013 منتشر و قبلا در سال 2015 به‌روز شد.
بررسی اثربخشی و ایمنی درمان موکوپلی‌ساکاریدوز نوع I با درمان جایگزینی آنزیم لارونیداز (laronidase) در مقایسه با دارونما (placebo).
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های مربوط به مشکلات متابولیسم مادرزادی گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group)، MEDLINE از طریق OVID و Embase را جستوجو کردیم.
تاریخ آخرین جستوجو: 30 ژانویه 2019.
مطالعات تصادفی‌سازی و شبه-تصادفی‌سازی شده و کنترل شده با محوریت درمان جایگزینی آنزیم لارونیداز در مقایسه با دارونما.
دو نویسنده به‌طور جداگانه، مطالعات شناسایی شده را غربالگری کردند. پس از آن، نویسندگان مطالعات را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. کیفیت شواهد با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شد.
یک مطالعه (45 شرکت‌کننده) معیارهای ورود را به مطالعه داشت. این مطالعه چند-ملیتی، دوسو-کور، تصادفی‌سازی شده و کنترل شده با دارونما به بررسی لارونیداز با دوز 0.58 میلی‌گرم/کیلوگرم/هفته در برابر دارونما در بیماران مبتلا به موکوپلی‌ساکاریدوز نوع I پرداخت. تمام پیامدهای اولیه ذکر شده در این مرور، در این مطالعه بررسی شدند. میزان بهبودی در درصد ظرفیت حیاتی اجباری پیش‌بینی شده، MD: 5.60؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 1.24 تا 9.96) (شواهد با کیفیت پائین) و بهبودی در تست شش دقیقه پیاده‌روی (میانگین بهبودی معادل 38.1 متر در گروه لارونیداز؛ 0.039 = P؛ که با استفاده از تجزیه‌وتحلیل برنامه‌ریزی شده آینده‌نگر کوواریانس (covariance) به دست آمد) میان بیماران گروه لارونیداز نسبت به گروه دارونما از اهمیت آماری قابل توجهی برخوردار بود. سطوح گلیکوآمینوگلیکان‌های ادراری نیز به‌طور قابل توجهی کاهش یافتند (شواهد با کیفیت پائین). علاوه بر این، بهبودهایی در هپاتومگالی (hepatomegaly)، آپنه خواب و هیپوپنی (hypopnea) نیز دیده شد. آنتی‌بادی‌های لارونیداز تقریبا در تمام شرکت‌کنندگان گروه درمان، بدون هیچگونه تاثیر بالینی واضح شناسایی شدند و تیترها نیز تا پایان دوره مطالعه کاهش داشتند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). واکنش‌های جانبی مرتبط با اینفیوژن در هر دو گروه رخ داد، اما همگی خفیف بودند و در هیچ یک از موارد، ضرورتی برای مداخله پزشکی یا توقف اینفیوژن وجود نداشت. تغییرات در «شاخص معلولیت (Disability Index)»، همانطور که توسط پرسشنامه‌ها ارزیابی شد، پس از درمان اندک بوده و بین گروه‌ها تفاوت چندانی نداشتند (شواهد با کیفیت پائین). هیچ موردی از مرگ‌ومیر در هر دو گروه گزارش نشد (شواهد با کیفیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.