عنوان خلاصه به زبان ساده
مزایا و خطرات داروهایی که کمپلمان را برای درمان دژنراسیون ماکولار وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) مسدود می‌کنند، چه هستند؟
پیام‌های کلیدی
• پس از یک سال درمان، نشان داده شد که پگستاکوپلان (pegcetacoplan) (دارویی که کمپلمان را مسدود می‌کند)، روند رشد پچ‌های شبکیه چشم مبتلا را در چشم افراد مبتلا به نوع شدید AMD «خشک» آهسته‌تر می‌کند، اما در حال حاضر هیچ شواهدی وجود ندارد مبنی بر اینکه این دارو موجب آهسته شدن روند از دست دادن بینایی می‌شود یا اینکه کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشد.
• درمان AMD «خشک» با پگستاکوپلان و دیگر داروهایی که کمپلمان را مسدود می‌کنند، ممکن است منجر به موارد بیشتری از AMD «مرطوب» شود که در آن عروق خونی غیر طبیعی در شبکیه چشم رشد می‌کنند؛ این رویدادها می‌توانند باعث نشت خون یا مایعات و از دست رفتن سریع بینایی شوند، اما در صورت تشخیص سریع قابل درمان هستند.
• پژوهش‌های آینده در این زمینه باید بر گزینه‌ها و تاثیراتی متمرکز شوند که برای تصمیم‌گیرندگان مهم هستند، مانند:
- مزایای مسدود کردن کمپلمان به روش‌های مختلف و برای دوره‌های زمانی مختلف؛
- آسیب‌ها و هزینه‌های احتمالی؛
- پیامدهایی که مرتبط با بیماران هستند.
دژنراسیون ماکولار وابسته به سن چیست؟
AMD عامل اصلی از دست دادن بینایی در بزرگسالان است که تقریبا 200 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد. دو نوع AMD وجود دارد: «خشک (dry)» و «مرطوب (wet)». AMD حداقل تا حدودی ناشی از علل ژنتیکی است که به‌طور کامل شناخته شده یا قابل درمان نیستند. بسیاری از تغییرات ژنتیکی مرتبط با AMD بر کمپلمان، بخش عمده‌ای از سیستم ایمنی بدن، تاثیر می‌گذارد. هنگامی که کمپلمان بیش از حد فعال باشد، می‌تواند به شبکیه چشم (لایه حساس به نور پوشاننده داخل چشم) آسیب برساند و باعث ایجاد AMD شود.
دژنراسیون ماکولار وابسته به سن چگونه درمان می‌شود؟
در حال حاضر، هیچ درمانی برای AMD وجود ندارد، و در حالی که درمان‌هایی برای نوع «مرطوب» موجود است، هیچ درمانی برای بیش از 95% از بیماران مبتلا به نوع «خشک» در دسترس نیست. با این حال، یک گزینه درمانی جدید، پگستاکوپلان، که کمپلمان را مسدود می‌کند، اخیرا در ایالات متحده برای درمان AMD شدید «خشک» تایید شده است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که مسدود کردن کمپلمان با داروهای مختلف بهتر از درمان ساختگی یا دارونما (placebo) (یک درمان جعلی) در پیشگیری یا کاهش سرعت AMD است یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که مسدود کننده‌های کمپلمان را در مقایسه با درمان ساختگی یا دارونما در افراد مبتلا به AMD در سراسر جهان بررسی کردند. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی، مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 10 مطالعه را شامل 4052 فرد مبتلا به آتروفی جغرافیایی (geographic atrophy) (نوع شدید AMD «خشک») که حداقل یک سال طول کشیده بود، یافتیم. بزرگ‌ترین مطالعه روی 1881 فرد و کوچک‌ترین آن روی 30 فرد انجام شدند. مطالعات در کشورهای مختلف سراسر جهان انجام شدند؛ بیشتر آنها از ایالات متحده یا اروپا بودند. بودجه تمام مطالعات را شرکت‌های دارو‌سازی پرداخت کردند. تقریبا تمام داروهای مورد مطالعه که کمپلمان را مسدود کردند، به صورت تزریق به چشم (داخل زجاجیه) تجویز شدند.
نتایج دو دارو، لامپالیزوماب (lampalizumab) و پگستاکوپلان، در هر سه مطالعه گزارش شدند. نتایج این مطالعات را با هم ترکیب کردیم تا به ما کمک کنند در مورد اثربخشی واقعی این درمان‌ها، زمانی که ماهی یک‌بار یا هر دو ماه یک‌بار (every-other-month) استفاده می‌شوند، ایده‌ای داشته باشیم. همچنین به نتایج همه مطالعات دیگر، از جمله دارویی به نام آواسینکاپتاد پگول (avacincaptad pegol)، نگاه کردیم.
نتایج اصلی
ما دریافتیم که مصرف پگستاکوپلان به صورت ماهی یک‌بار یا هر دو ماه یک‌بار، رشد پچ‌های شبکیه چشم مبتلا را کاهش می‌دهد، اما احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در از دست دادن بینایی ایجاد می‌کند. همچنین دریافتیم که آواسینکاپتاد پگول ممکن است رشد شبکیه چشم مبتلا را کاهش دهد، اما احتمالا این دارو نیز تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در از دست دادن بینایی ایجاد می‌کند. به این نتیجه رسیدیم که لامپالیزوماب تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در هیچ یک از پیامدهای مورد نظر بیماران و متخصصان بالینی ایجاد نمی‌کند.
مانند دیگر داروهایی که برای چشم تجویز می‌شوند، متوجه شدیم که بیشتر داروهایی که کمپلمان را مسدود می‌کنند احتمالا با افزایشی اندک در خطر عفونت جدی یا التهاب چشم همراه هستند. همچنین دریافتیم که مسدود کردن کمپلمان در چشم در بیشتر مطالعات احتمالا باعث افزایش خطر رشد عروق خونی غیر طبیعی در شبکیه چشم می‌شود؛ این رویدادها می‌توانند باعث نشت خون یا مایعات و از دست دادن سریع بینایی شوند، اما در صورت تشخیص سریع، قابل درمان هستند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
از نتایج خود برای لامپالیزوماب و پگستاکوپلان در درمان آتروفی جغرافیایی مطمئن هستیم. افراد حاضر در مطالعات به‌طور تصادفی در گروه‌های مختلف درمان قرار گرفتند. این بدان معنی است که تفاوت میان گروه‌ها به دلیل تفاوت میان درمان‌ها بوده نه به دلیل تفاوت میان افراد. اطلاعات بیشتری برای افزایش اعتماد ما به مزایای آناتومیکی آواسینکاپتاد پگول مورد نیاز است، اما شواهد اولیه دلگرم کننده است.
یافته‌های به دست آمده فقط به درمان با داروهای داخل زجاجیه حداکثر تا یک سال مربوط می‌شوند. همه مطالعات داده‌هایی را در مورد همه موضوعاتی که بیماران و متخصصان بالینی ممکن است به آنها علاقه‌مند باشند، ارائه نکردند. شرکت‌کنندگان در این مطالعات مبتلا به AMD «خشک» بودند، بنابراین نتایج ما ممکن است برای افرادی که AMD آنها شدت کمتری داشته یا کسانی که مبتلا به نوع «مرطوب» AMD هستند، مفید نباشند.
شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مطالعه، در واقع مرور قبلی ما را به‌روز می‌کند. شواهد تا 29 جون 2022 به‌روز است.
علیرغم تایید یافته‌های منفی درباره لامپالیزوماب داخل زجاجیه در تمام نقاط پایانی (endpoints)، مهار کمپلمان موضعی با پگستاکوپلان داخل زجاجیه موجب کاهش معنی‌داری در رشد ضایعه GA نسبت به درمان ساختگی در یک سال می‌شود. مهار کمپلمان C5 با آواسینکاپتاد پگول داخل زجاجیه نیز یک درمان نوظهور با مزایای احتمالی در نقاط پایانی آناتومیکی در جمعیت مبتلا به GA اکسترافووئال یا ژوکستافووئال است. با این حال، در حال حاضر هیچ شواهدی وجود ندارد که نشان دهد مهار کمپلمان با هر عاملی، نقاط پایانی عملکردی را در AMD پیشرفته بهبود می‌بخشد؛ مشتاقانه در انتظار انتشار نتایج بیشتر از فاز 3 مطالعات مربوط به پگستاکوپلان و آواسینکاپتاد پگول هستیم. پیشرفت به سوی MNV یا AMD اگزوداتیو یک عارضه جانبی احتمالی مهار کمپلمان است که در صورت استفاده بالینی از این عوامل، نیاز به بررسی دقیق دارد. تجویز داخل زجاجیه‌ای مهار کننده‌های کمپلمان احتمالا با خطر اندک اندوفتالمیت همراه است، این خطر ممکن است بیشتر از دیگر درمان‌های داخل زجاجیه باشد. انجام پژوهش بیشتر ممکن است تاثیر مهمی بر سطح اطمینان ما به تخمین عوارض جانبی داشته باشد و احتمالا این تخمین را تغییر می‌دهند. رژیم‌های مطلوب دوز، مدت درمان و هزینه-اثربخشی چنین درمان‌هایی هنوز مشخص نشده‌اند.
دژنراسیون ماکولار وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) یک بیماری شایع چشم و علت اصلی از دست دادن بینایی در سراسر جهان است. علیرغم شیوع بالا و افزایش نرخ بروز آن با افزایش سن جمعیت، AMD هنوز هم غیر قابل درمان است و هیچ درمانی برای اکثر بیماران وجود ندارد. افزایش شواهد ژنتیکی و مولکولی نشان دهنده فعالیت بیش از حد سیستم کمپلمان (complement) به عنوان یک محرک کلیدی در ابتلا و پیشرفت AMD است. دهه گذشته شاهد توسعه چندین روش درمانی جدید بوده که کمپلمان‌های چشم را برای درمان AMD هدف قرار می‌دهند. این نسخه به‌روز شده از مرور، نتایج نخستین کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را در این زمینه در بر می‌گیرد.
ارزیابی تاثیرات و بی‌خطری (safety) استفاده از مهار کننده‌های کمپلمان در پیشگیری یا درمان AMD.
CENTRAL در کتابخانه کاکرین ، MEDLINE؛ Embase؛ LILACS؛ Web of Science؛ ISRCTN registry؛ ClinicalTrials.gov، و WHO ICTRP را تا 29 جون 2022، بدون اعمال محدودیت در زبان نگارش مقاله، جست‌وجو کردیم. برای دستیابی به داده‌های منتشر نشده، با شرکت‌هایی تماس گرفتیم که کارآزمایی‌های بالینی را انجام دادند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را با گروه‌های موازی و بازوهای مقایسه کننده وارد کردیم که مهار کمپلمان را برای پیشگیری/درمان AMD پیشرفته مطالعه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را ارزیابی کرده و اختلافات را از طریق بحث، حل‌وفصل کردند. معیارهای پیامد ارزیابی شده در یک سال عبارت بودند از تغییر در بهترین حدت بینایی تصحیح شده (best-corrected visual acuity; BCVA)، پیشرفت اندازه ضایعه تبدیل نشده (untransformed) و تبدیل شده ریشه دوم (square root-transformed) آتروفی جغرافیایی (geographic atrophy; GA)، ایجاد نئوواسکولاریزاسیون ماکولا (macular neovascularisation; MNV) یا AMD اگزوداتیو، ابتلا به اندوفتالمیت (endophthalmitis)، از دست دادن 15 حرف یا بیشتر در BCVA، تغییر در حدت بینایی در نور کم، و تغییر کیفیت زندگی. خطر سوگیری (bias) و قطعیت شواهد را با استفاده از ابزارهای خطر سوگیری کاکرین و رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
تعداد ده RCT با 4052 شرکت‌کننده و چشم‌های مبتلا به GA وارد شدند. نه مورد تزریق داخل زجاجیه (intravitreal; IVT) را در برابر درمان ساختگی، و یک مورد یک عامل داخل وریدی را در برابر دارونما (placebo) بررسی کردند. هفت مطالعه بیمارانی را که قبلا در چشم غیر مطالعه خود دچار MNV بودند، حذف کردند، در حالی که سه مطالعه مربوط به پگستاکوپلان (pegcetacoplan) این کار را انجام ندادند. خطر سوگیری در مطالعات وارد شده در کل در سطح پائین بود. همچنین نتایج دو عامل داخل زجاجیه (لامپالیزوماب (lampalizumab)، پگستاکوپلان) را با دوزهایی در فواصل ماهی یک‌بار و هر دو ماه یک‌بار (every-other-month; EOM) سنتز کردیم.
اثربخشی و بی‌خطری استفاده از لامپالیزوماب IVT در برابر درمان ساختگی برای GA
برای 1932 شرکت‌کننده در سه مطالعه، تجویز لامپالیزوماب به صورت ماهانه (1.03+ حرف، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.19- تا 2.25) یا EOM (0.22+ حرف، 95% CI؛ 1.00- تا 1.44)، BCVA را به‌طور معنی‌داری تغییر نداد (شواهد با قطعیت بالا). برای 1920 شرکت‌کننده، تجویز لامپالیزوماب به صورت ماهانه (0.07+ میلی‌متر مربع (mm²)؛ 95% CI؛ 0.09- تا 0.23؛ قطعیت متوسط به دلیل عدم دقت) یا EOM (0.07+ میلی‌متر مربع؛ 95% CI؛ 0.05- تا 0.19؛ قطعیت بالا)، میزان رشد ضایعه GA را به‌طور معنی‌داری تغییر نداد. برای 2000 شرکت‌کننده، بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، تجویز لامپالیزوماب به صورت ماهانه (RR: 1.77؛ 95% CI؛ 0.73 تا 4.30) و EOM (RR: 1.70؛ 95% CI؛ 0.67 تا 4.28) ممکن است خطر MNV را نیز افزایش داده باشد. بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط، بروز اندوفتالمیت در بیماران تحت درمان با لامپالیزوماب ماهانه و EOM به ترتیب 4 در 1000 (0 تا 87) و 3 در 1000 (0 تا 62) گزارش شد.
اثربخشی و بی‌خطری تجویز پگستاکوپلان IVT در برابر درمان ساختگی برای GA
برای 242 شرکت‌کننده در یک مطالعه، بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط، تجویز پگستاکوپلان به صورت ماهانه (1.05+ حرف، 95% CI؛ 2.71- تا 4.81) یا EOM (1.42- حرف، 95% CI؛ 5.25- تا 2.41)، BCVA را به‌طور معنی‌داری تغییر نداد. در مقابل، برای 1208 شرکت‌کننده در سه مطالعه، تجویز ماهانه (0.38- میلی‌متر مربع؛ 95% CI؛ 0.57- تا 0.19-) و EOM (0.29- میلی‌متر مربع؛ 95% CI؛ 0.44- تا 0.13-) پگستاکوپلان، رشد ضایعه GA را به‌طور معنی‌داری کاهش داد، این یافته قطعیت بالایی دارد. این میزان کاهش، به ترتیب، معادل 19.2% و 14.8% در برابر درمان ساختگی است. آنالیز تعقیبی (post hoc) احتمالا مزایای بیشتری را در 446 شرکت‌کننده مبتلا به GA اکسترافووئال (extrafoveal) با مصرف ماهانه (0.67- میلی‌متر مربع؛ 95% CI؛ 0.98- تا 0.36-) و EOM (0.60- میلی‌متر مربع؛ 95% CI؛ 0.91- تا 0.30-) این دارو نشان داد که به ترتیب نشان دهنده 26.1% و 23.3% کاهش است. با این حال، هیچ داده‌ای را در مورد رشد GA ساب‌فووئال (subfoveal) برای انجام یک تجزیه‌وتحلیل زیر گروه رسمی نداشتیم. برای 1502 شرکت‌کننده، شواهدی با قطعیت پائین وجود دارد که نشان می‌دهد تجویز ماهانه (RR: 4.47؛ 95% CI؛ 0.41 تا 48.98) یا EOM (RR: 2.29؛ 95% CI؛ 0.46 تا 11.35) پگستاکوپلان ممکن است خطر MNV را نیز افزایش دهد. بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط، بروز اندوفتالمیت در بیماران تحت درمان با پگستاکوپلان ماهانه و EOM به ترتیب 6 در 1000 (1 تا 53) و 8 در 1000 (1 تا 70) بود.
اثربخشی و بی‌خطری تجویز آواسینکاپتاد پگول (avacincaptad pegol) IVT در برابر درمان ساختگی برای GA
در مطالعه‌ای روی 260 شرکت‌کننده مبتلا به GA اکسترافووئال یا ژوکستافووئال (juxtafoveal)، بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط، آواسینکاپتاد پگول ماهانه در دوز 2 میلی‌گرم (1.39+ حرف، 95% CI؛ 5.89- تا 8.67) یا 4 میلی‌گرم (0.28- حرف؛ 95% CI؛ 8.74- تا 8.18) احتمالا منجر به تغییر معنی‌دار بالینی در BCVA نشد. با این وجود، بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط، این دارو هم‌چنان احتمالا رشد ضایعات GA را کاهش داده است، با تخمین کاهش 30.5% با دوز 2 میلی‌گرم (0.70- میلی‌متر مربع؛ 95% CI؛ 1.99- تا 0.59) و کاهش 25.6% با دوز 4 میلی‌گرم (0.71- میلی‌متر مربع؛ 95% CI؛ 1.92- تا 0.51). آواسینکاپتاد پگول همچنین ممکن است خطر ابتلا به MNV را افزایش داده باشد (RR: 3.13؛ 95% CI؛ 0.93 تا 10.55)، اگرچه این شواهد قطعیت پائینی دارند. هیچ موردی از بروز اندوفتالمیت در این مطالعه گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.