سوال مطالعه مروری
شواهد اثربخشی هر مداخله دارویی را برای مقابله با از دست دادن شنوایی در کودکان مبتلا به سرطان تحت درمان با درمان‌های مبتنی بر پلاتینوم (یعنی داروهای ضد-سرطان سیس‌پلاتین، کربوپلاتین، اگزالی‌پلاتین، یا ترکیبی از این‌ها) بررسی کردیم. همچنین به اثربخشی داروهای ضد-سرطان، عوارض جانبی غیر از ناشنوایی و کیفیت زندگی توجه کردیم.
پیشینه
شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم، از جمله سیس‌پلاتین، کربوپلاتین، اگزالی‌پلاتین، یا ترکیبی از این‌ها، در درمان انواع مختلف سرطان دوران کودکی استفاده می‌شوند. متاسفانه، یکی از عوارض جانبی مهم شیمی‌درمانی با پلاتینوم از دست دادن شنوایی است. این اتفاق ممکن است نه تنها در طول درمان بلکه سال‌ها پس از پایان درمان رخ دهد. هر چند که از دست دادن شنوایی، به خصوص در سه سال نخست زندگی، مرگبار نیست، ممکن است منجر به مشکلات تحصیلی یا عملکرد روانی‌اجتماعی کودک شود. بنابراین پیشگیری از کاهش شنوایی ناشی از پلاتینوم بسیار مهم است و ممکن است کیفیت زندگی کودکان تحت درمان سرطان و کسانی را که از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم جان سالم به در برده‌اند، بهبود بخشد.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا ژانویه 2019 به‌روز است.
دو کارآزمایی تصادفی‌سازی (مطالعات بالینی که در آن افراد به صورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار داده می‌شوند) و یک مطالعه کنترل شده (مطالعات بالینی که در آن افراد در یکی از دو یا چند گروه درمان قرار داده می‌شوند، اما این کار به صورت تصادفی انجام نمی‌شود) (149 شرکت‌کننده) را یافتیم، که در تمام آن‌ها آمیفوستین با عدم-درمان بیشتر مقایسه شد. دو مطالعه شامل کودکان مبتلا به استئوسارکوم (نوعی سرطان استخوان)، و مطالعه دیگر شامل کودکان مبتلا به هپاتوبلاستوم (نوعی سرطان کبد) بودند. تجمیع نتایج حاصل از مطالعات وارد شده امکان‌پذیر نبود. مشخص نیست که شرکت‌کنندگان چه مدت تحت نظر قرار داشتند.
همچنین یک مطالعه تصادفی‌سازی شده (109 کودک مبتلا به هپاتوبلاستوم موضعی) را یافتیم که به مقایسه تیوسولفات سدیم با عدم-درمان بیشتر پرداخت. نیمی از شرکت‌کنندگان بیش از چهار سال تحت نظر بودند.
نتایج کلیدی
در حال حاضر هیچ شواهدی حاصل از مطالعات منفرد وجود ندارد که نشان دهد استفاده از آمیفوستین مانع از دست دادن شنوایی می‌شود. فقط یک مطالعه نتایج پاسخ سرطان و عوارض جانبی را گزارش کرد، بنابراین نمی‌توانیم نتیجه‌گیری قطعی داشته باشیم. هیچ یک از مطالعات میزان بقا و کیفیت زندگی را ارزیابی نکردند. به نظر می‌رسید کاهش شنوایی با استفاده از تیوسولفات سدیم کمتر باشد، اما تاثیر تیوسولفات سدیم بر پاسخ سرطان و وقوع عوارض جانبی نامشخص بود. هیچ مطالعه مناسبی را برای دیگر داروهای ممکن در جهت پیشگیری از بروز ناشنوایی و نیز برای دیگر انواع سرطان نیافتیم. قبل از اینکه بتوان در مورد سودمندی داروهای احتمالی برای پیشگیری از ناشنوایی (آمیفوستین، تیوسولفات سدیم یا داروهای دیگر) در کودکان تحت درمان با شیمی‌درمانی پلاتینوم نتیجه‌گیری قطعی کرد، انجام تحقیقات بیشتر با کیفیت بالا مورد نیاز است.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد در سطح متوسط (برای کاهش شنوایی با تیوسولفات سدیم) تا پائین (برای دیگر پیامدها (نتایج)) بود. به دلیل مشکلات موجود در طراحی مطالعه (برای همه پیامدها) و تعداد اندک شرکت‌کنندگان در هر مطالعه (برای همه پیامدها به جز کاهش شنوایی با تیوسولفات سدیم)، کیفیت شواهد محدود بود.
در حال حاضر هیچ شواهدی از مطالعات فردی در کودکان مبتلا به استئوسارکوم یا هپاتوبلاستوم که با آنالوگ‌های مختلف پلاتینوم و برنامه‌های دوزبندی تحت درمان قرار گرفتند، وجود ندارد که استفاده از آمیفوستین را به عنوان یک مداخله محافظت‌کننده از گوش در مقایسه با هیچ درمان اضافی تائید کند. چون تجمیع نتایج امکان‌پذیر نبود و شواهد از قطعیت پائینی برخوردار بود، نتیجه‌گیری قطعی نمی‌توان انجام داد. از آنجا که فقط یک RCT را برای ارزیابی استفاده از تیوسولفات سدیم در کودکان مبتلا به هپاتوبلاستوم موضعی تحت درمان با سیس‌پلاتین یافتیم، هیچ نتیجه‌گیری قطعی در مورد فواید و مضرات آن نمی‌توان داشت. لازم به ذکر است که «نبود شواهدی از تاثیر»، آن‌گونه که در این مطالعه مروری تعریف شد، با «شواهدی از نبود تاثیر» متفاوت است. هیچ مطالعه واجد شرایطی را برای دیگر مداخلات دارویی محافظت‌کننده از شنوایی و انواع دیگر سرطان نیافتیم، در نتیجه امکان نتیجه‌گیری در مورد اثربخشی آن‌ها در پیشگیری از بروز اتوتوکسیسیتی در کودکان تحت درمان با درمان‌های مبتنی بر پلاتینوم وجود ندارد. به انجام پژوهش‌های بیشتری با کیفیت بالاتر نیاز است.
رژیم‌های درمانی مبتنی بر پلاتینوم، از جمله سیس‌پلاتین، کربوپلاتین، اگزالی‌پلاتین یا ترکیبی از این موارد، برای درمان بسیاری از سرطان‌های کودکان استفاده می‌شوند. یکی از عوارض جانبی مهم آن‌ها از دست دادن شنوایی یا سمیّت‌زایی برای گوش (اتوتوکسیسیتی یا ototoxicity) است. در تلاش برای پیشگیری از بروز این عارضه، مداخلات مختلف دارویی برای محافظت از گوش بررسی شده‌اند. این مطالعه مروری، به‌روزرسانی دوم از یک مطالعه مروری کاکرین است که قبلا منتشر شد.
ارزیابی اثربخشی مداخلات دارویی برای پیشگیری از بروز ناشنوایی و تعیین اثرات احتمالی این مداخلات بر اثربخشی درمان ضد-تومور، بروز توکسیسیتی‌هایی غیر از دست دادن شنوایی و کیفیت زندگی در کودکان مبتلا به سرطان تحت درمان با رژیم‌های درمانی مبتنی بر پلاتینوم در مقایسه با دارونما (placebo)، هیچ درمان اضافی دیگر یا دیگر مداخلات دارویی محافظت‌کننده.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE (PubMed) و Embase (Ovid) را در 8 ژانویه 2019 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مقالات مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کرده و خلاصه مقالات کنفرانس‌های بین‌المللی انکولوژی کودکان (2006 تا و شامل 2018)، انجمن هماتولوژی/انکولوژی کودکان آمریکا (2007 تا و شامل 2018) و کنفرانس بین‌المللی در زمینه عوارض طولانی-مدت درمان کودکان و نوجوانان مبتلا به سرطان (2010 تا و شامل 2015) را ارزیابی کردیم. ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP؛ apps.who.int/trialsearch) را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام (هر دو در 2 ژانویه 2019) بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا کارآزمایی‌های بالینی کنترل شده (controlled clinical trials; CCTs) که درمان مبتنی بر پلاتینوم را همراه با مداخلات دارویی محافظت‌کننده از گوش در مقابل درمان مبتنی بر پلاتینوم با دارونما، هیچ درمان اضافی یا مداخله دارویی محافظتی دیگر در کودکان مبتلا به سرطان مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعات، استخراج داده‌ها، ارزیابی خطر سوگیری (bias) و ارزیابی درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را برای مطالعات وارد شده، از جمله عوارض جانبی، انجام دادند. آنالیز را با توجه به کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات انجام دادیم.
دو RCT و یک CCT ( مجموع شرکت‌کنندگان 149) را یافتیم که استفاده از آمیفوستین را با عدم استفاده از هیچ درمان اضافی در نسخه اصلی این مطالعه مروری مقایسه کردند؛ به‌روزرسانی انجام شده هیچ مطالعه جدیدی را نیافت. دو مطالعه شامل کودکان مبتلا به استئوسارکوم، و دیگری شامل کودکانی مبتلا به هپاتوبلاستوم بودند. کودکان سیس‌پلاتین را به‌تنهایی یا ترکیب سیس‌پلاتین و کربوپلاتین را به شیوه داخل-شریانی یا داخل- وریدی دریافت کردند. امکان تجمیع نتایج مطالعات وارد شده وجود نداشت. از مطالعات انفرادی، تاثیر آمیفوستین فقط بر اتوتوکسیسیتی علامت‌دار (یعنی نسخه 2 معیار مشترک توکسیسیتی موسسه ملی سرطان (NCICTCv2) یا Brock تعدیل‌یافته درجه 2 یا بالاتر) و ترکیب اتوتوکسیسیتی بدون علامت و علامت‌دار (یعنی NCICTCv2 یا Brock تعدیل‌یافته درجه 1 یا بالاتر) نامشخص بودند (شواهد با قطعیت پائین). فقط در یک مطالعه شامل کودکان مبتلا به استئوسارکوم که تحت درمان با سیس‌پلاتین داخل-شریانی قرار گرفتند، اطلاعاتی درباره پاسخ تومور ارائه شد، که با تعداد شرکت‌کنندگان با بهبودی خوب یا نسبی تعریف شد. تجزیهوتحلیل داده‌های در دسترس (داده‌های یکی از شرکت‌کنندگان در دسترس نبود)، آنالیز بهترین سناریوی مورد ( best-case scenario) و بدترین سناریوی مورد (worst-case scenario)، تفاوتی را به نفع آمیفوستین نشان داد، اگرچه قطعیت شواهد این تاثیر در سطح پائین قرار داشت. هیچ اطلاعاتی در مورد بقا در هیچ یک از مطالعات وارد شده وجود نداشت. فقط یک مطالعه، شامل کودکان مبتلا به استئوسارکوم و تحت درمان با سیس‌پلاتین داخل-شریانی، داده‌هایی را در مورد تعداد شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی غیر از اتوتوکسیسیتی درجه 3 یا بالاتر (بر اساس مقیاس NCICTCv2) ارائه داد. شواهدی با قطعیت پائین وجود داشت مبنی بر اینکه استفراغ درجه 3 یا 4 با آمیفوستین بیشتر رخ داد (خطر نسبی (RR): 9.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.99 تا 41.12). تاثیرات آن بر توکسیسیتی قلبی و توکسیسیتی کلیوی درجه 3 یا 4 نامشخص بودند (شواهد با قطعیت پائین). هیچ یک از مطالعات کیفیت زندگی را بررسی نکردند.
در به‌روزرسانی اخیر، یک RCT را شامل 109 کودک مبتلا به هپاتوبلاستوم موضعی نیز یافتیم که استفاده از تیوسولفات سدیم را در مقابل عدم-درمان بیشتر ارزیابی کردند. کودکان فقط سیس‌پلاتین داخل-وریدی دریافت کردند (یک کودک نیز کربوپلاتین گرفت). شواهدی با قطعیت متوسط وجود داشت که هم فقط اتوتوکسیسیتی علامت‌دار (یعنی معیار Brock درجه 2 یا بالاتر) و هم ترکیب اتوتوکسیسیتی بدون علامت و علامت‌دار (یعنی معیار Brock درجه 1 یا بالاتر) با تیوسولفات سدیم کمتر رخ دادند (ترکیب اتوتوکسیسیتی بدون علامت و علامت‌دار: RR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.81؛ فقط اتوتوکسیسیتی علامت‌دار: RR: 0.39؛ 95% CI؛ 0.19 تا 0.83). تاثیر تیوسولفات سدیم بر پاسخ تومور (تعریف شده به صورت تعداد شرکت‌کنندگان با پاسخ کامل یا نسبی در پایان دوره درمان)، بقای کلی (محاسبه‌شده از زمان تصادفی‌سازی تا وقوع مرگ یا آخرین پیگیری)، بقای بدون رویداد (محاسبه‌شده از زمان تصادفی‌سازی تا پیشرفت بیماری، عود بیماری، سرطان اولیه دوم، مرگ، یا آخرین پیگیری، هر کدام که اول رخ داد) و عوارض جانبی به غیر از کاهش شنوایی و وزوز گوش درجه 3 یا بالاتر (طبق نسخه 3 عوارض جانبی معیار مشترک توکسیسیتی موسسه ملی سرطان (NCICTCAEv3) نامشخص بود (شواهد با قطعیت پائین برای همه این پیامدها). کیفیت زندگی مورد ارزیابی قرار نگرفت.
هیچ مطالعه واجد شرایطی را برای مداخلات دارویی احتمالی محافظت از گوش به جز آمیفوستین و تیوسولفات سدیم و برای دیگر انواع بدخیمی‌ها پیدا نکردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.