نقش واکسیناسیون HPV در پیشگیری از سرطان و تغییرات پیش‌سرطانی دهانه رحم

پیشینه
ویروس پاپیلومای انسانی (human papillomaviruses; HPV) از راه جنسی منتقل می‌شود و در افراد جوان شایع است. آن‌ها معمولا توسط سیستم ایمنی پاک‌سازی می‌شوند. با این حال، هنگامی که انواع پرخطر (high-risk; hr) باقی می‌مانند، می‌توانند باعث ایجاد سلول‌های غیر‌طبیعی سرویکس شوند، که اگر حداقل دو-سوم از لایه سطحی سرویکس تحت تاثیر قرار گیرند، به‌عنوان ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم خوانده می‌شوند. ضایعات پیش‌سرطانی می‌توانند پس از چندین سال به سرطان دهانه رحم تبدیل شوند. همه افراد مبتلا به ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم به سرطان دهانه رحم مبتلا نمی‌شوند، اما پیش‌بینی آنکه چه کسی دچار این وضعیت خواهد شد، دشوار است. تعدادی از انواع مختلف hrHPV وجود دارند که می‌توانند باعث بروز ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان دهانه رحم شوند. HPV16 و HPV18 مهم‌ترین انواع پرخطر هستند، چرا که مسوول حدود 70% از موارد سرطان‌های دهانه رحم را در سراسر جهان ایجاد می‌کنند. واکسیناسیون پیشگیرانه، با تزریق ذرات شبه-ویروس HPV در عضله، تولید آنتی‌بادی‌هایی را تحریک می‌کند که در برابر عفونت‌های HPV آینده محافظت ایجاد می‌کنند.

سوال مطالعه مروری
آیا واکسیناسیون HPV از ابتلا به ضایعات پیش‌سرطانی یا سرطان دهانه رحم پیشگیری می‌کند و این واکسیناسیون چه آسیب‌ها و مضراتی دارد؟

نتایج اصلی
ما 26 مطالعه را شامل 73,428 دختر نوجوان و زن وارد کردیم. همه کارآزمایی‌ها ایمنی واکسن را طی یک دوره 0.5 تا 7 ساله ارزیابی کردند و 10 کارآزمایی، با دوره پیگیری 3.5 تا 8 سال، به بررسی محافظت ایجاد شده در برابر ضایعات پیش‌سرطانی پرداختند. پیامدهای سرطان دهانه رحم در دسترس نیستند. سن اغلب شرکت‌کنندگانی که به کار گرفته شدند، کمتر از 26 سال بود. در سه کارآزمایی زنان 25 تا 45 سال به کار گرفته شدند. مطالعات واکسن HPV را با یک واکسن ساختگی مقایسه کردند.

ما محافظت ایجاد شده را در برابر ضایعات پیش‌سرطانی در افراد بدون hrHPV، بدون HPV16/18 یا در افراد مبتلا یا غیر-مبتلا به عفونت HPV در زمان واکسیناسیون ارزیابی کردیم. ضایعات پیش‌سرطانی مرتبط با HPV16/18 و هر گونه ضایعه پیش‌سرطانی، به‌طور جداگانه ارزیابی شدند.

محافظت در برابر ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم

1) زنان بدون hrHPV

پیامدها فقط در گروه جوان‌تر برای این مقایسه (15 تا 25 سال) اندازه‌گیری شدند. واکسن‌های HPV خطر ابتلا را به ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم مرتبط با HPV16/18، از 164 مورد به 2 مورد در هر 10,000 زن کاهش دادند (قطعیت بالا). آنها هم‌چنین هرگونه ضایعه پیش‌سرطانی را از 287 مورد به 106 مورد در هر 10,000 نفر کاهش دادند (قطعیت بالا).

2) زنان بدون HPV16/18

تاثیر واکسن‌های HPV بر خطر ابتلا به ضایعات پیش‌سرطانی بر اساس گروه سنی، متفاوت است. در زنان جوان‌تر، واکسن‌های HPV منجر به کاهش خطر ابتلا به ضایعات پیش‌سرطانی مرتبط با HPV16/18 از 113 مورد به شش مورد در هر 10,000 زن شدند (قطعیت بالا). واکسن‌های HPV تعداد زنان مبتلا به هرگونه ضایعه پیش‌سرطانی را از 231 مورد به 95 مورد در هر 10,000 نفر کاهش دادند (قطعیت بالا). در زنان بالای 25 سال، این واکسن‌ها تعداد زنان مبتلا به ضایعات پیش‌سرطانی مرتبط با HPV16/18 را از 45 مورد به 14 مورد در هر 10,000 نفر کاهش دادند (قطعیت متوسط).

3) تمام زنان مبتلا یا غیر-مبتلا به عفونت HPV

در کسانی که بین سنین 15 تا 26 سال واکسینه شدند، واکسیناسیون HPV خطر ابتلا را به ضایعات پیش‌سرطانی مرتبط با HPV16/18 از 341 مورد به 157 مورد در هر 10,000 نفر (قطعیت بالا) و هرگونه ضایعه پیش‌سرطانی را از 559 مورد به 391 مورد در هر 10,000 نفر (قطعیت بالا) کاهش داد.

در زنان مسن‌تر، که بین سنین 25 تا 45 سال واکسینه شدند، تاثیرات واکسن HPV بر ضایعات پیش‌سرطانی کمتر است، که می‌تواند به دلیل سابقه مواجهه قبلی با HPV باشد. خطر ابتلا به ضایعات پیش‌سرطانی مرتبط با HPV16/18 احتمالا از 145 مورد در هر 10,000 زن واکسینه‌نشده به 107 مورد در هر 10,000 زن به دنبال انجام واکسیناسیون HPV کاهش یافت (قطعیت متوسط). خطر ابتلا به ضایعات پیش‌سرطانی احتمالا بین زنان واکسینه‌نشده و واکسینه‌شده تقریبا یکسان است (343 مورد در برابر 356 مورد در هر 10,000 زن، قطعیت متوسط).

عوارض جانبی

خطر بروز حوادث جانبی جدی در واکسن‌های HPV و کنترل (دارونما یا واکسن علیه عفونت دیگری غیر از HPV) مشابه است (قطعیت بالا). میزان مرگ‌ومیر به‌طور کلی مشابه است (11/10,000 مورد در گروه کنترل، 14/10,000 مورد در گروه واکسن HPV) (قطعیت پائین). تعداد مرگ‌ومیرها به‌طور کلی پائین است اگرچه تعداد بیشتری از موارد مرگ‌ومیر در زنان مسن مشاهده شد. هیچ الگویی در علت یا زمان مرگ اثبات نشده است.

پیامدهای بارداری

واکسن‌های HPV خطر سقط جنین یا خاتمه بارداری را افزایش ندادند. ما داده‌های کافی را برای اطمینان از خطر مرده‌زایی‌ها و کودکان متولد شده با ناهنجاری‌ها در دست نداشتیم (قطعیت متوسط).

نتیجه‌گیری
شواهدی با قطعیت بالا وجود دارند که نشان می‌دهند واکسن‌های HPV در دختران نوجوان و زنانی که بین 15 و 26 سالگی واکسینه شدند، در مقابل ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم محافظت ایجاد می‌کنند. در صورتی که بخشی از جمعیت در حال حاضر آلوده به HPV باشند، این محافظت کمتر است. نیاز به پیگیری طولانی‌مدت‌تر برای ارزیابی تاثیر واکسن‌ها بر سرطان دهانه رحم وجود دارد. واکسن‌ها، خطر عوارض جانبی جدی، سقط جنین یا خاتمه بارداری را افزایش نمی‌دهند. داده‌های محدودی از کارآزمایی‌ها درباره تاثیر واکسن‌ها روی مرگ‌ومیرها، مرده‌زایی و کودکان متولد شده با ناهنجاری‌ها وجود دارد.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

شواهدی با قطعیت بالا وجود دارند که نشان می‌دهند واکسن‌های HPV در دختران نوجوان و زنان جوان 15 تا 26 ساله، در برابر ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم حفاظت ایجاد می‌کنند. این تاثیر برای ضایعات مرتبط با HPV16/18 نسبت به ضایعات دیگر، صرف‌نظر از نوع HPV، بیشتر است. این تاثیر در افرادی که از نظر hrHPV یا HPV16/18 DNA در زمان ورود به مطالعه منفی هستند، نسبت به کسانی که از نظر وضعیت DNA HPV انتخاب نشده بودند، بیشتر است. شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارند که نشان می‌دهند واکسن‌های HPV؛ CIN2+ را در زنان مسن‌تری که HPV16/18 منفی هستند، کاهش می‌دهند؛ اما نه در زمانی که از نظر وضعیت HPV DNA انتخاب نشده باشند.

ما افزایش خطر عوارض جانبی جدی را با واکسیناسیون پیدا نکردیم. اگرچه تعداد مرگ‌ومیرها در مجموع پائین بود، مرگ‌ومیرهای بیشتری میان زنان بالاتر از 25 سال که واکسن دریافت کردند، وجود داشت. مرگ‌ومیرهای گزارش‌ شده در مطالعات، مرتبط با واکسن شناخته نشدند. خطر بیشتر پیامدهای جانبی بارداری پس از واکسیناسیون HPV، قابل رد کردن نبود، با این حال خطر سقط جنین و خاتمه بارداری بین بازوهای کارآزمایی مشابه گزارش شد. نیاز به پیگیری طولانی‌مدت برای پایش تاثیر بر سرطان دهانه رحم، بروز آسیب‌های نادر و پیامدهای بارداری وجود داشت.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

عفونت پایدار با انواع پرخطر ویروس پاپیلومای انسانی (high-risk human papillomaviruse; hrHPV)، به‌صورت سببی مرتبط با ایجاد ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان دهانه رحم است. انواع 16 و 18 HPV، علت تقریبا 70% از موارد سرطان‌های دهانه رحم در سراسر جهان است.

اهداف: 

ارزیابی آسیب‌ها و حفاظت ایجاد شده در اثر تزریق واکسن‌های پروفیلاکتیک ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) در برابر ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم و عفونت HPV16/18 در دختران نوجوان و زنان.

روش‌های جست‌وجو: 

ما در MEDLINE، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials) و Embase (جون 2017) در جست‌وجوی گزارش‌ها از کارآزمایی‌ها در مورد تاثیرات مداخله انجام شده بودیم. پایگاه‌های ثبت کارآزمایی و پایگاه‌های ثبت نتایج شرکت‌ها را جهت شناسایی داده‌های منتشر نشده برای مرگ‌ومیر و حوادث جانبی جدی جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده مربوط به اثربخشی و ایمنی در زنان دریافت کننده واکسن‌های HPV در مقایسه با دارونما (placebo) (واکسن ادجوانت یا واکسن کنترل دیگر).

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

ما از روش‌شناسی کاکرین و سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) جهت رتبه‌بندی قطعیت شواهد مربوط به محافظت در مقابل ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم (نئوپلازی داخل اپی‌تلیالی سرویکس (cervical intraepithelial neoplasia; CIN) درجه 2 و بالاتر [CIN2+]، CIN درجه 3 و بالاتر [CIN3+]، و آدنوکارسینوم درجا (adenocarcinoma‐in‐situ; AIS)، و برای آسیب‌ها استفاده کردیم. از طریق وضعیت HPV DNA پایه شرکت‌کنندگان، مابین تاثیرات واکسن‌ها تمایز قائل شدیم. پیامدها، عبارت بودند از ضایعات پیش‌سرطانی مرتبط با انواع واکسن HPV و ضایعات پیش‌سرطانی صرف‌نظر از نوع HPV. نتایج به‌صورت خطرات در گروه‌های کنترل و واکسیناسیون و خطرات نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان‌ در کروشه‌ها ارائه شدند.

نتایج اصلی: 

ما 26 کارآزمایی (73,428 شرکت‌کننده) را وارد کردیم. ده کارآزمایی با پیگیری 1.3 تا 8 سال، به موضوع حفاظت در برابر CIN/AIS پرداختند. ایمنی واکسن طی دوره 6 ماه تا 7 سال در 23 مطالعه ارزیابی شدند. مطالعات به‌اندازه کافی بزرگ نبوده یا از مدت زمان کافی برای ارزیابی پیامدهای سرطان دهانه رحم برخوردار نبودند. بودجه همه کارآزمایی‌ها به‌جز یکی، توسط تولید کنندگان واکسن تأمین شد. ما خطر سوگیری (bias) را در اغلب کارآزمایی‌های وارد شده، در سطح پائین طبقه‌بندی کردیم. مطالعات شامل واکسن‌های یک ظرفیتی (N = 1)، دو ظرفیتی (N = 18) و چهار ظرفیتی (N = 7) بودند. اکثر زنان کمتر از 26 سال سن داشتند. سه کارآزمایی، زنان 25 ساله و بالاتر را وارد کردند. ما تاثیرات واکسن‌ها را در شرکت‌کنندگانی که حداقل تحت یک بار ایمن‌سازی قرار گرفتند، خلاصه کردیم.

نقاط پایانی اثربخشی از طریق وضعیت HPV DNA اولیه

hrHPV منفی

واکسن‌های HPV می‌توانند CIN2+؛ CIN3+؛ AIS مرتبط با HPV16/18 را در مقایسه با دارونما در دختران نوجوان و زنان 15 تا 26 ساله کاهش دهند. شواهدی با قطعیت بالا وجود دارند که نشان می‌دهند واکسن‌ها، CIN2+ را از 164 مورد به 2 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.01 (0 تا 0.05)) و CIN3+ را از 70 مورد به 0 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.01) (0.00 تا 0.10)) کاهش می‌دهند. شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهند که واکسن‌ها، AIS را از 9 مورد به 0 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.10 (0.01 تا 0.82)) کاهش می‌دهند.

واکسن‌های HPV، خطر هرگونه CIN2+ را از 287 مورد به 106 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.37 (0.25 تا 0.55)، قطعیت بالا) رسانده و احتمالا فراوانی هر نوع ضایعه AIS را از 10 مورد به 0 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.01 (0.01 تا 0.76)، قطعیت متوسط) کاهش می‌دهد. اندازه کاهش در CIN3+ با واکسن‌ها بین واکسن‌های دو ظرفیتی و چهار ظرفیتی متفاوت بود (دو ظرفیتی: RR: 0.08 (0.03 تا 0.23)، قطعیت بالا؛ چهار ظرفیتی: RR: 0.54 (0.36 تا 0.82)، قطعیت متوسط). داده‌ها در زنان مسن‌تر برای این مقایسه موجود نبود.

HPV16/18 منفی

در افراد 15 تا 26 سال، واکسن‌ها CIN2+ مرتبط با HPV16/18 را از 113 مورد به 6 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.05 (0.03 تا 0.10)) کاهش می‌دهند. در زنان 24 ساله یا بالاتر، کاهش مطلق و کاهش نسبی در خطر این ضایعات، کمتر است (از 45 مورد به 14 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.30 (0.11 تا 0.81)، قطعیت متوسط). واکسن‌های HPV، خطر CIN3+ و AIS مرتبط با HPV16/18 را در زنان جوان‌تر کاهش می‌دهند (به ترتیب، RR: 0.05 (0.02 تا 0.14)، قطعیت بالا و RR: 0.09 (0.01 تا 0.72)، قطعیت متوسط). هیچ کارآزمایی‌ای این پیامد‌ها را در زنان مسن‌تر اندازه‌گیری نکرد.

واکسن‌ها فراوانی هرگونه CIN2+ را در زنان جوان‌تر از 231 مورد به 95 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.41 (0.32 تا 0.52)) می‌رسانند. داده‌ای برای ضایعات شدید‌تر گزارش نشد.

بدون توجه به وضعیت HPV DNA

واکسن‌های HPV در زنان جوان‌تر، خطر CIN2+ مرتبط با HPV16/18 را از 341 مورد به 157 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.46 (0.37 تا 0.57)) کاهش می‌دهند. کاهش‌های مشابهی در خطر برای CIN3+ مرتبط با HPV16/18 مشاهده شد (قطعیت بالا). تعداد زنان مبتلا به AIS مرتبط با HPV16/18 با واکسن‌های HPV، از 14 مورد به 5 مورد در هر 10,000 نفر کاهش یافت (قطعیت بالا).

واکسن‌های HPV، فراوانی هر نوع CIN2+ را از 559 مورد به 391 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.70 (0.58 تا 0.85)، قطعیت بالا) و فراوانی هرگونه AIS را از 17 مورد به 5 مورد در هر 10,000 نفر (RR: 0.32 (0.15 تا 0.67)، قطعیت بالا) کاهش می‌دهند. این کاهش در CIN3+ با توجه به نوع واکسن متفاوت بود (واکسن دو ظرفیتی: RR: 0.55 (0.43 تا 0.71) و واکسن چهار ظرفیتی: RR: 0.81 (0.69 تا 0.96)).

شواهدی با قطعیت متوسط در زنان واکسینه شده در سن 24 تا 45 سال وجود داشت که نشان دادند خطرات CIN2+ مرتبط با HPV16/18 و هر نوعی از CIN2+، بین زنان واکسینه‌شده و واکسینه‌نشده، مشابه است (به ترتیب، RR: 0.74 (0.52 تا 1.05) و RR: 1.04 (0.83 تا 1.30)). هیچ داده‌ای در این گروه سنی برای CIN3+ و AIS گزارش نشد.

عوارض جانبی

خطر عوارض جانبی جدی بین واکسن‌های کنترل و HPV در زنان از تمامی گروه‌های سنی مشابه بود (669 مورد در مقابل 656 مورد در هر 10,000، RR: 0.98 (0.92 تا 1.05)، قطعیت بالا). مرگ‌ومیر در گروه‌های کنترل، 11 مورد در هر 10,000 نفر و با واکسن HPV؛ 14 مورد در هر 10,000 نفر (9 تا 22) بود (RR: 1.29 (0.85 تا 1.98)، قطعیت پایین). تعداد موارد مرگ‌ومیر در مجموع پائین بود؛ اما اکثر مرگ‌ومیرها در زنان مسن‌تر دیده می‌شود. هیچ الگویی در علت یا زمان مرگ اثبات نشده است.

پیامدهای بارداری

مابین افرادی که حین مطالعات باردار شدند، افزایش خطر سقط جنین (1618 مورد در برابر 1424 مورد در هر 10,000 نفر، RR: 0.88 (0.68 تا 1.14)، قطعیت بالا) یا خاتمه بارداری (931 مورد در برابر 838 مورد در هر 10,000 نفر، RR: 0.90 (0.80 تا 1.02)، قطعیت بالا) را نیافتیم. تاثیرات واکسیناسیون بر ناهنجاری‌های مادرزادی و مرده‌زایی، نامشخص است (به ترتیب، RR: 1.22 (0.88 تا 1.69)، قطعیت متوسط و RR: 1.121 (0.68 تا 1.83)، قطعیت متوسط).

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری