سوال مطالعه مروری
این نخستین نسخه به‌روز شده از مروری است که در بانک اطلاعاتی مرورهای نظام‌مند کاکرین (2011، شماره 11) منتشر شده است.
شیمی‌درمانی پیش‌آگهی افراد مبتلا به سرطان و برخی شرایط غیر-سرطانی را بهبود بخشیده، اما این درمان در زنان می‌تواند با نارسایی عملکرد تخمدان همراه باشد. هورمونی به نام هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH)، هم آگونیست و هم آنتاگونیست، ممکن است حساسیت تخمدان‌ها را به تاثیرات داروهای شیمی‌درمانی کم‌تر کند. این مرور را انجام دادیم تا مشخص شود آنالوگ‌های GnRH می‌توانند از آسیب به تخمدان‌ها به دلیل شیمی‌درمانی در زنانی که پیش از یائسگی تحت شیمی‌درمانی برای درمان سرطان یا سایر بیماری‌ها قرار دارند، پیشگیری کنند یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
منابع علمی پزشکی را تا نوامبر 2018 جست‌وجو و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که در آن زنان به صورت تصادفی به دو گروه (یا بیشتر) اختصاص داده شدند تا بررسی شود که آنالوگ‌های GnRH از قبل تجویز شده یا همراه با شیمی‌درمانی می‌توانند از آسیب به تخمدان زنان ناشی از شیمی‌درمانی پیشگیری کنند یا خیر. مطالعات وارد شده توسط دانشگاه‌ها، مراکز پژوهشی یا شرکت‌های داروسازی تامین مالی شدند. با این حال، کارآزمایی‌ها کیفیت روش‌شناسی پائینی داشتند.
نتایج کلیدی
ما 12 RCT را شامل 1369 نفر زن تحت شیمی‌درمانی وارد کردیم. این مطالعات زنان دریافت کننده آگونیست GnRH را به همراه شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی (گروه 1) یا زنان دریافت کننده درمان همزمان آگونیست و آنتاگونیست GnRH به‌همراه شیمی‌درمانی در‌مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی (گروه 2) مورد بررسی قرار دادند.
برای گروه 1، ما دریافتیم که آگونیست GnRH تاثیر محافظتی بر عملکرد تخمدان دارد، که می‌تواند نرخ نارسایی زودرس تخمدان را کاهش (شواهد با قطعیت متوسط) و نرخ تخمک‌گذاری را افزایش (شواهد با قطعیت پائین) دهد. بروز بهبودی یا تداوم قاعدگی (پریودها) در طول دوره پیگیری 12 ماهه در گروه آگونیست GnRH، بالاتر از گروه کنترل بود، اما در زمانی که زنان بیش از 12 ماه پیگیری شدند، تفاوتی مشاهده نشد (شواهد با قطعیت پائین). تفاوتی در نرخ‌های بارداری بین گروه‌ها وجود نداشت (شواهد با قطعیت پائین)؛ با این حال، مشخص نبود که زنان در حال تلاش برای باردار شدن بودند یا خیر. در عوارض جانبی از قبیل گرگرفتگی، خشکی واژن، سردرد و افسردگی بین گروه‌ها تفاوتی وجود نداشت (شواهد با قطعیت بسیار پائین تا متوسط).
یک RCT شواهد محدودی را برای گروه 2 ارائه کرد و نشان داد که درمان همزمان آگونیست-آنتاگونیست GnRH تاثیرات محافظتی روی تخمدان‌ها از نظر بهبود یا تداوم قاعدگی و نرخ بارداری ندارد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
نتیجه‌گیری‌ها
به نظر می‌رسد آگونیست GnRH در محافظت از تخمدان‌ها طی شیمی‌درمانی از لحاظ بهبود یا تداوم قاعدگی، نارسایی زودرس تخمدان و تخمک‌گذاری موثر باشد. شواهد برای نرخ‌های بارداری کافی نبود و نیازمند بررسی بیشتر است. هم‌چنین شواهد برای ارزیابی تاثیر درمان همزمان آگونیست-آنتاگونیست GnRH بر عملکرد تخمدان همراه با شیمی‌درمانی کافی نبود.
به نظر می‌رسد آگونیست‌های GnRH در حفاظت از تخمدان‌ها طی دوره شیمی‌درمانی، از نظر تداوم و از سرگیری قاعدگی، نارسایی زودرس تخمدان مرتبط با درمان و تخمک‌گذاری، موثر باشند. شواهد برای حمایت از باروری، ناکافی بوده و نیازمند بررسی بیشتر است. شواهد هم‌چنین برای ارزیابی تاثیر درمان همزمان آگونیست GnRH و آنتاگونیست GnRH برای حفاظت از تخمدان در برابر شیمی‌درمانی کافی نبود. مطالعات وارد شده در برخی از جنبه‌های مهم طراحی، متفاوت بودند و اکثر این مطالعات تجزیهوتحلیل زیرگروه سنی مشخص شده‌ای نداشتند. RCTهای بزرگ و به خوبی طراحی شده با پیگیری طولانی‌مدت باید برای روشن شدن تاثیرات آنالوگ‌های GnRH در پیشگیری از نارسایی زودرس تخمدان ناشی از شیمی‌درمانی، به‌ویژه در گروه‌های سنی مختلف و یا روش‌های مختلف شیمی‌درمانی، انجام شوند. علاوه بر این، مطالعات باید تاثیرات بر نرخ بارداری و درمان ضد-تومور را مورد توجه قرار دهند.
این یک نسخه به‌روز از مرور اصیل منتشر شده در بانک اطلاعاتی مرورهای نظام‌مند کاکرین در سال 2011، شماره 11، و به‌روز شده در سال 2015، شماره 4 است.
شیمی‌درمانی به‌طور قابل توجهی پیش‌آگهی را برای زنان مبتلا به شرایط بدخیم و برخی شرایط غیر-بدخیم بهبود می‌بخشد. با این وجود، این درمان با سمیّت تخمدان همراه است. استفاده از آنالوگ‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH)، هم آگونیست‌ها و هم آنتاگونیست‌ها، ممکن است تاثیر محافظتی روی تخمدان‌ها داشته باشد. مکانیزم اولیه عملکرد آنالوگ‌های GnRH، به این صورت است که سطوح گنادوتروپین را برای شبیه‌سازی محیط هورمونی قبل از بلوغ کاهش داده و متعاقب آن از بلوغ فولیکول‌های (follicles) اولیه پیشگیری کرده و از این رو تعداد فولیکول‌هایی را که آسیب‌پذیری بیش‌تری با شیمی‌درمانی دارند، کاهش می‌دهد.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی تجویز آنالوگ‌های GnRH، پیش از یا به موازات شیمی‌درمانی برای پیشگیری از آسیب‌های تخمدانی مربوط به شیمی‌درمانی در زنان قبل از یائسگی مبتلا به شرایط بدخیم یا غیر-بدخیم.
جست‌وجو برای مرور اصیل در جولای 2011، و برای اولین نسخه به‌روز در جولای 2014 انجام شد. برای به‌روز کردن آن، در نوامبر 2018 بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و بانک اطلاعاتی بیومدیکال چین (CBM).
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، به تمام زبان‌ها، برای ورود به این مرور واجد شرایط بودند که تاثیر آنالوگ‌های GnRH را برای نارسایی تخمدان ناشی از شیمی‌درمانی در زنان قبل از یائسگی بررسی کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت کارآزمایی‌ها را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری (bias)» کاکرین، ارزیابی کردند. داده‌های باینری را با استفاده از خطرات نسبی (RRs) با 95% فاصله اطمینان (CI) تجزیهوتحلیل کردیم و برای داده‌های پیوسته، از تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD) برای ترکیب کارآزمایی‌ها استفاده کردیم. در تجزیه‌و‌تحلیل‌های خود مدل اثرات تصادفی (random‐effects model) را اعمال کردیم. از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای تهیه جدول «خلاصه یافته‌ها» برای پیامدهای اصلی مورد توجه خود استفاده کردیم.
تعداد 12 RCT را شامل 1369 زن بین 12 و 51.1 سال وارد کردیم. شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان پستان، بدخیمی تخمدان یا لنفوم هاچکین تشخیص داده شده بودند و بیشتر آنها شیمی‌درمانی با پایه آلکیله کننده (alkylating) یا پلاتینوم (platinum) دریافت کردند. مطالعات وارد شده توسط دانشگاه (n = 1)، مراکز پژوهشی (n = 4) و شرکت‌های داروسازی (n = 1) تامین مالی شدند. کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالا یا نامشخص سوگیری بودند.
مقایسه 1: آگونیست GnRH به همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی
بروز بهبود یا تداوم قاعدگی در گروه آگونیست GnRH؛ 178 نفر از 239 شرکت‌کننده (74.5%) و در گروه کنترل 110 نفر از 221 شرکت‌کننده (50.0%) طی یک دوره پیگیری حداکثر 12 ماهه (RR: 1.60؛ 95% CI؛ 1.14 تا 2.24؛ 5 مطالعه؛ 460 شرکت‌کننده؛ I2 = 79%؛ شواهد با قطعیت پائین)، با تاثیر کلی به نفع درمان با آگونیست GnRH؛ (P = 0.006) بود. با این وجود، طی یک دوره پیگیری بیش از 12 ماه، بین این دو گروه تفاوت معنی‌داری مشاهده نشد (P = 0.24). در گروه آگونیست GnRH؛ 326 نفر از 447 شرکت‌کننده (%72.9)، در مقایسه با گروه کنترل، 276 نفر از 422 شرکت‌کننده، بهبود یا تداوم قاعدگی (65.4%) را طی یک دوره پیگیری بیش از 12 ماه داشتند (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.22؛ 8 مطالعه؛ 869 شرکت‌کننده؛ I2 = 56%؛ شواهد با قطعیت پائین).
بروز نارسایی زودرس تخمدان در گروه آگونیست GnRH؛ 43 نفر از 401 شرکت‌کننده (10.7%) در مقایسه با گروه کنترل 96 نفر از 379 شرکت‌کننده (25.3%) (RR: 0.44؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.61؛ 4 مطالعه؛ 780 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با قطعیت متوسط) همراه با یک تاثیر کلی به نفع درمان با آگونیست GnRH بود (P < 0.00001).
بروز بارداری در گروه آگونیست GnRH؛ 32 نفر از 356 شرکت‌کننده (9.0%) و در گروه کنترل 22 نفر از 347 شرکت‌کننده (6.3%) (RR: 1.59؛ 95% CI؛ 0.93 تا 2.70؛ 7 مطالعه؛ 703 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین)، بدون تفاوت بین گروه‌ها بود (P = 0.09). با این حال، در مورد این نتیجه‌گیری محتاط هستیم، زیرا داده کافی در مورد اینکه شرکت کنندگان تمایل داشتند باردار شوند یا خیر، وجود ندارد.
بروز تخمک‌گذاری در گروه آگونیست GnRH؛ 29 نفر از 47 شرکت‌کننده (61.7%) و در گروه کنترل 12 نفر از 48 شرکت‌کننده (25.0%) (RR: 2.47؛ 95% CI؛ 1.43 تا 4.26؛ 2 مطالعه؛ 95 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین) همراه با تاثیر کلی به نفع درمان با آگونیست GnRH بود (P = 0.001).
شایع‌ترین عوارض جانبی آنالوگ‌های GnRH شامل گرگرفتگی (hot flushes)، خشکی واژن، نشانه‌های ادراری‌تناسلی و نوسانات خلق‌وخو است. تجزیه‌و‌تحلیل‌تجمعی داده‌های ایمنی، تفاوتی را در عوارض جانبی بین گروه آگونیست GnRH و گروه کنترل نشان نداد.
مقایسه 2: درمان همزمان آگونیست-آنتاگونیست GnRH همراه با شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی
فقط یک RCT درمان همزمان آگونیست-آنتاگونیست GnRH را مورد بحث قرار داد. شواهد محدودی نشان داد که نرخ بروز بهبود یا تداوم قاعدگی 20 از 25 (80%) در هر دو گروه درمان همزمان و گروه کنترل طی یک دوره پیگیری 12 ماهه (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.32؛ 50 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بدون تفاوت بین گروه‌ها (P = 1.00) بود. در گروه درمان همزمان، 13 نفر از 25 شرکت‌کننده (52.0%) در مقایسه با 14 نفر از 25 شرکت‌کننده (56.0%) در گروه کنترل، طی دوره پیگیری بیش از 12 ماه، بهبودی یا تداوم قاعدگی (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.55؛ 50 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، بدون تفاوت بین گروه‌ها (P = 0.78) داشتند. بروز بارداری 1 از 25 (4.0%) نفر در گروه درمان همرمان و 0 از 25 (0%) در گروه کنترل (RR: 3.00؛ 95% CI؛ 0.13 تا 70.30؛ 50 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، بدون تفاوت بین گروه‌ها (P = 0.49) بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.