پیشینه
پدیده رینود (Raynaud's phenomenon; RP) وضعیتی است که عروق خونی کوچک را در اندام‌ها تحت تاثیر قرار می‌دهد، معمولا در انگشتان دست اما در انگشتان پا و سایر اعضای بدن نیز دیده می‌شود. علت آن تنگی موقت عروق خونی است، که منجر به تغییر رنگ همراه با بی‌حسی، گزگز، و درد می‌شود. عوامل محرک مختلفی برای این بیماری شناخته شده، مانند استرس، سرما و استفاده از ابزارآلات دستی ارتعاشی. اقدامات محافظه‌کارانه برای کنترل این بیماری عبارتند از ترک سیگار و حفظ گرمای پیرامونی و محیطی. داروهایی که عروق خونی را گشاد می‌کنند مانند مسدود کننده‌های کانال کلسیم (calcium channel blockers; CCBs) ممکن است مورد استفاده قرار گیرند اما می‌توانند منجر به عوارض جانبی شوند. این مرور با هدف بررسی اثربخشی و بی‌خطری (safety) داروهایی غیر از CCBها انجام شده که باعث گشاد شدن عروق خونی می‌شوند.
ویژگی‌های مطالعه و نتایج کلیدی
هفت مطالعه جدید را برای این مرور به‌روز شده پیدا کردیم، که مجموع آنها به 15 مورد رسید (جست‌وجو تا 16 نوامبر 2020 خوب بود). این مرور به‌روز شده، برخلاف مرورهای قبلی، که بر اشکال خوراکی درمان متمرکز بودند، دیگر راه‌های تجویز را مانند وریدها (داخل وریدی) و پوست (موضعی) در برمی‌گیرد. این مطالعات بین سال‌های 1989 و 2013 منتشر شدند و در مجموع 635 شرکت‌کننده را به صورت تصادفی برای دریافت درمان یا کنترل دارونما اختصاص دادند. بسیاری از مطالعات جنبه‌های مختلفی را از روش‌های مطالعه مانند تصادفی‌سازی، پنهان‌سازی تخصیص، و کورسازی توصیف نکردند. طول دوره درمان بین دو هفته و شش ماه متفاوت بود.
مهار کننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (angiotensin-converting enzyme; ACE) به عنوان یک کلاس دارویی، به ویژه انالاپریل (enalapril) و کاپتوپریل (captopril) در این مرور، به‌طور کلی فراوانی حملات رینود را در هفته افزایش دادند اما تاثیری بر شدت حملات نداشتند. انالاپریل ارزیابی ذهنی را از میزان بهبودی بدتر کرد و کاپتوپریل پیامدهای ذهنی یا جریان خون انگشت را بهبود نبخشید. بوفلومدیل (buflomedil) کاهش اندکی را در فراوانی و شدت حملات همراه با افزایش عوارض جانبی نشان داد. براپروست (beraprost) و دازوکسیبن (dazoxiben) هیچ تغییری را در فراوانی یا شدت حملات و در نمره ناتوانی نشان ندادند و با افزایش عوارض جانبی همراه بودند. کتانسرین (ketanserin) باعث بهبودی در فراوانی یا مدت زمان حملات و هم‌چنین در جریان خون انگشت پا نشد اما بهبودی را در نمره‌دهی شدت RP نشان داد. در یک مطالعه کوچک، مشخص شد که موکسیسیلیت (moxisylyte) فراوانی و شدت حملات را تا حد کمی کاهش داد اما با افزایش عوارض جانبی همراه بود. گلیسیریل تری‌نیترات موضعی هیچ تاثیری را بر کاهش فراوانی حملات در هفته نشان نداد. یک مطالعه بهبودی ذهنی را در نمره وضعیت رینود (Raynaud Condition Score; RCS) گزارش کرد. یک مطالعه کوچک، بهبودی را در فراوانی و شدت حملات به عنوان تغییرات ذهنی گزارش کرد. سردرد مهم‌ترین و شایع‌ترین عارضه جانبی درمان بود. مهار کننده‌های فسفودی‌استراز باعث کاهش فراوانی، شدت یا مدت زمان حملات نشده و RCS را بهبود نبخشیدند. یک مطالعه گزارشی را از کاهش RCS به نفع واردنافیل (vardenafil) به‌تنهایی ارائه داد اما نشان داد که این تاثیر احتمالا جزئی و اندک است. یک مطالعه گزارش داد که سیلوستازول باعث افزایش فراوانی و شدت حملات شد؛ برای تائید این یافته انجام پژوهش بیشتری لازم است. خطر سردرد به عنوان عارضه جانبی درمان با استفاده از سیلوستازول افزایش یافت. نشان داده شده که PF-00489791 با دوز 20 میلی‌گرم باعث بهبود اندکی در تمام معیارهای پیامد ذهنی و RCS می‌شود.
قطعیت شواهد
نسبت به این نتایج اطمینان بسیار پائین تا متوسط داریم، بنابراین نمی‌توانیم در مورد مزیت این داروها در جهت بهبود نشانه‌های RP اولیه نتیجه‌گیری قطعی انجام دهیم. به دلیل کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان حاضر در مطالعات، مسائل مربوط به نحوه طراحی مطالعات، و تفاوت‌ها در نحوه اندازه‌گیری موثر بودن یا نبودن درمان‌ها، نمی‌توانیم به نتایج اطمینان داشته باشیم. بنابراین، ارزیابی اهمیت بالینی این نتایج، به ویژه زمانی که پاسخ دارونما بالا باشد، دشوار است. هم‌چنین مهم است که نتایج مربوط به هر کلاس دارویی و برای داروهای جداگانه درون هر کلاس دارویی در این زمینه تفسیر شوند که ممکن است علاوه بر وازودیلاسیون، تاثیرات دارویی مختلفی نیز داشته باشند. برای نتیجه‌گیری در مورد تاثیرات کلی هر کلاس دارویی و/یا داروی تکی، این نکته باید مورد توجه قرار گیرد.
مطالعات وارد شده چندین وازودیلاتور مختلف (موضعی و خوراکی) را برای درمان پدیده رینود اولیه مورد بررسی قرار دادند. حجم نمونه کوچک، داده‌های محدود، و تنوع در گزارش‌دهی پیامد، منجر به شواهدی با قطعیت بسیار پائین تا متوسط شد. شواهد برای حمایت از استفاده از وازودیلاتورها ناکافی است و نشان می‌دهد که استفاده از آنها ممکن است حتی بیماری را بدتر کند.
عوامل متعددی برای درمان علامتی پدیده رینود اولیه پیشنهاد شده‌اند. به استثنای مسدود کننده‌های کانال کلسیم، كه به عنوان داروهای انتخابی در نظر گرفته می‌شوند، شواهد مربوط به تاثیرات درمان‌های دارویی جایگزین محدود است. این یک به‌روزرسانی از مروری است که نخستین‌بار در سال 2008 منتشر شد.
ارزیابی تاثیرات داروهای دارای تاثیرات وازودیلاتور بر پدیده رینود اولیه که با توجه به فراوانی، شدت و مدت زمان حملات وازواسپاتیک؛ کیفیت زندگی؛ عوارض جانبی؛ و نمره وضعیت رینود (Raynauds Condition Score) تعیین می‌شود.
متخصص اطلاعات گروه عروق در کاکرین (Cochrane Vascular Information Specialist) در پایگاه ثبت تخصصی گروه عروق در کاکرین؛ بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و CINAHL؛ و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و پایگاه ثبت کارآزمایی ClinicalTrials.gov تا 16 نوامبر 2020 جست‌وجو کرد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که تاثیرات فرمولاسیون‌های خوراکی، داخل وریدی، و موضعی را از هر دارویی با تاثیرات وازودیلاتور بر نشانه‌های ذهنی، نمرات شدت، و پیامدهای رادیولوژیکی در پدیده رینود اولیه بررسی کردند. درمان با مسدود کننده‌های کانال کلسیم در اين مرور ارزیابی نشد، و اين عوامل با هم مقایسه نشدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود انتخاب کرده، مطالعات را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری (bias)» کاکرین بررسی، و داده‌های مطالعه را استخراج کردند. پیامدهای مورد نظر عبارت بودند از فراوانی، شدت و طول مدت حملات؛ کیفیت زندگی (quality of life; QoL)؛ عوارض جانبی (adverse events; AEs)؛ و نمره وضعیت رینود (Raynaud Condition Score; RCS). قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
برای این به‌روزرسانی، هفت مطالعه جدید را شناسایی کردیم. در مجموع، 15 مطالعه را شامل 635 شرکت‌کننده وارد کردیم. این مطالعات وازودیلاتورهای مختلف را با دارونما (placebo) مقایسه کردند. مطالعات مجزا از روش‌ها و معیارهای مختلفی برای گزارش پیامدهای مختلف استفاده کردند.
مهار کننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (angiotensin-converting enzyme; ACE)
ترکیب داده‌های حاصل از سه مطالعه نشان داد که احتمال وجود افزایشی اندک در فراوانی حملات در هر هفته پس از درمان (کاپتوپریل (captopril) یا انالاپریل (enalapril)) در مقایسه با دارونما وجود دارد (تفاوت میانگین [MD]: 0.79؛ 95% فاصله اطمینان [CI]: 0.43 تا 1.17؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین گروه‌ها در شدت حملات (MD: -0.17؛ 95% CI؛ 4.66- تا 4.31؛ 34 شرکت‌کننده، 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ مدت زمان حملات (MD: 0.54؛ 95% CI؛ 2.42- تا 1.34؛ 14 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ یا AEها (خطر نسبی [RR]: 1.35؛ 95% CI؛ 0.67 تا 2.73؛ 46 شرکت‌کننده، 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود نداشت. QoL و RCS گزارش نشدند.
آلفا-بلاکرها
در دو مطالعه از آلفا-بلاکرها (بوفلومدیل (buflomedil) یا موکسیسیلیت (moxisylyte)) استفاده شد. به دلیل نحوه ارائه نتایج، قادر به ترکیب داده‌ها نبودیم. بوفلومدیل احتمالا فراوانی حملات را در مقایسه با دارونما کاهش داده (MD: -8.82؛ 95% CI؛ 11.04- تا 6.60-؛ 31 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است نمرات شدت را بهبود ببخشد (MD: -0.41؛ 95% CI؛ 0.62- تا 0.30-؛ شواهد با قطعیت متوسط). محققان حملات کمتر (0.02 > P)، نشانه‌های کمتر شدید (0.01 > P)، و مدت حملات کوتاه‌تری را با استفاده از موکسیسیلیت گزارش کردند، اما ارتباط بالینی این نتایج مشخص نیست. هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در AEها بین گروه بوفلومدیل و دارونما مشاهده نشد (RR: 1.41؛ 95% CI؛ 0.27 تا 7.28؛ 31 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط). AEهای بیشتری در شرکت‌کنندگان گروه موکسیسیلیت نسبت به بیماران گروه دارونما مشاهده شد.
آنالوگ‌های پروستاگلاندین/پروستاسیکلین
یک مطالعه براپروست (beraprost) را در برابر دارونما مقایسه کرد. هیچ شواهدی حاکی از مزیت این مداخله بر فراوانی (MD: 2.00؛ 95% CI؛ 0.35- تا 4.35؛ 118 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) یا شدت (MD: -0.06؛ 95% CI؛ 0.34- تا 0.22؛ 118 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) حملات وجود نداشت. به‌طور کلی، AEهای بیشتری در گروه براپروست گزارش شد (RR: 1.59؛ 95% CI؛ 1.05 تا 2.42؛ 125 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). این مطالعه گزارشی را از مدت زمان حملات، QoL، یا RCS ارائه نداد.
مهار کننده‌های سنتز ترومبوکسان (thromboxane)
یک مطالعه، مهار کننده سنتز ترمبوکسان (دازوکسیبن (dazoxiben)) را در برابر دارونما مقایسه کرد. هیچ شواهدی مبنی بر مزیت این مداخله بر فراوانی حملات وجود نداشت (MD: 0.8؛ 95% CI؛ 1.81- تا 3.41؛ 6 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). عوارض جانبی در تجزیه‌وتحلیل‌های زیر-گروه با شرکت‌کنندگان مبتلا به پدیده رینود اولیه گزارش نشد، و این مطالعه مدت زمان حملات، شدت نشانه‌ها، QoL، یا RCS را گزارش نکرد.
مهار کننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین
یک مطالعه کتانسرین (ketanserin) را با دارونما مقایسه کرد. ممکن است کاهش اندکی در تعداد حملات در هفته با کتانسرین در مقایسه با دارونما دیده شود (MD: -14.0؛ 95% CI؛ 27.72- تا 0.28-؛ 41 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و نمره شدت حملات کاهش یابد (MD: -133.00؛ 95% CI؛ 162.40- تا 103.60-؛ 41 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ شواهدی وجود نداشت که کتانسرین مدت حملات را کاهش داد (MD: -4.00؛ 95% CI؛ 14.82- تا 6.82؛ 41 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، یا این‌که AEها در هر دو گروه افزایش یافتند (RR: 1.54؛ 95% CI؛ 0.89 تا 2.65؛ 41 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این مطالعه QoL یا RCS را گزارش نکرد.
نیترات/مشتقات نیترات
چهار مطالعه درمان‌های موضعی نیتروگلیسیرین یا گلیسیرین تری‌نیترات را در برابر دارونما مقایسه کردند، هر یک از آنها پیامدهای محدودی را گزارش کردند. متاآنالیز هیچ شواهدی را از تاثیر مداخله بر فراوانی حملات در هفته نشان نداد (MD: -1.57؛ 95% CI؛ 4.31- تا 1.17؛ 86 شرکت‌کننده، 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). قادر به تجمیع هیچ داده‌ای برای پیامدهای باقی‌مانده نبودیم.
مهار کننده‌های فسفودی‌استراز
سه مطالعه مهار کننده‌های فسفودی‌استراز (واردنافیل (vardenafil)، سیلوستازول (cilostazol) یا PF-00489791) را با یک دارونمای معادل مقایسه کردند. نتایج، هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت در فراوانی حملات (MD استاندارد شده [SMD]: 0.05-؛ 95% CI؛ 6.71- تا 6.61؛ 111 شرکت‌کننده، 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ شدت حملات (MD: -0.03؛ 95% CI؛ 1.04- تا 0.97؛ 111 شرکت‌کننده، 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ مدت زمان حملات (MD: -1.60؛ 95% CI؛ 7.51- تا 4.31؛ 73 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)، یا RCS؛ (SMD: -0.8؛ 95% CI؛ 1.74- تا 0.13؛ 79 شرکت‌کننده، 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین) نشان ندادند. نویسندگان مطالعه گزارش دادند که 35% از شرکت‌کنندگان دریافت کننده سیلوستازول از سردرد شکایت داشتند، این عارضه در گروه دارونما گزارش نشد. 34 نفر از 54 شرکت‌کننده دریافت کننده PF-00489791 در برابر 43 نفر از 102 شرکت‌کننده دریافت کننده دارونما دچار AEها شدند (RR: 1.49). سردرد شایع‌ترین AE بود و 14 شرکت‌کننده (PF-00489791) را در برابر نه شرکت‌کننده (دارونما) تحت تاثیر قرار داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.