هدف از انجام این مرور چیست؟
هدف این مرور کاکرین ارزیابی مزایا و آسیب‌های درمان‌های همانژیوم‌های پوستی (haemangiomas of the skin) در نوزادان و کودکان بود (تحت عنوان «همانژیوم نوزادی (infantile haemangiomas)» شناخته می‌شوند). ما 28 کارآزمایی بالینی مرتبط را برای پاسخ به این سوال گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم.
پیام‌های کلیدی
فقط یکی از مقایسه‌های کلیدی ما (پروپرانولول (propranolol) در برابر دارونما (placebo))، با شواهد با کیفیت متوسط که از این نتیجه حمایت می‌کرد، پاک‌شدگی همانژیوم را اندازه‌گیری کرد. ما شواهد با کیفیت پائین یا متوسطی را برای معیارهای خاصی از رزولوشن (resolution) یافتیم: کاهش حجم، قرمزی و اندازه. شواهدی با کیفیت بسیار پائین و پائین را برای نتایج مربوط به عوارض جانبی یافتیم، به این معنی که ما قادر به نتیجه‌گیری قطعی در مورد ایمنی این درمان نبودیم.
پروپرانولول خوراکی در حال حاضر یک درمان استاندارد برای این بیماری است، و ما شواهدی را علیه این درمان از لحاظ اثربخشی و ایمنی نیافتیم. با این حال، سوگیری‌های (bias) بالقوه موجود در طراحی بسیاری از کارآزمایی‌های وارد شده اطمینان ما را به نتایج این مرور تحت تاثیر قرار داد. پژوهش‌های با کیفیت بالا در آینده باید تاثیرات پروپرانولول و تیمولول مالئات (timolol maleate) و هم‌چنین سایر داروهای جدید و قدیمی را، بر پیامدهایی که برای بیماران مهم هستند، ارزیابی کنند.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
همانژیوم‌های نوزادی تورم‌های نرم، و برجسته روی پوست هستند، اغلب با سطح قرمز روشن به دلیل رشد بیش از حد غیر-سرطانی رگ‌های خونی در پوست ایجاد می‌شوند. اکثر این ضایعات بدون عارضه هستند و تا سن هفت سالگی خودشان کوچک‌تر می‌شوند؛ با این حال، برخی از آنها اگر در مناطق پرخطر رخ بدهند (مثلا در نزدیکی چشم‌ها) یا باعث ایجاد دیسترس روانی شوند نیاز به درمان پیدا می‌کنند.
تمام انواع درمان‌های مربوط به همانژیوم‌های نوزادی را وارد کردیم، که می‌توانستند به تنهایی یا به صورت ترکیبی ارائه شوند، یا در مقایسه با یکدیگر، یا با «دارونما» (یعنی درمان بدون عامل فعال)، یا در برابر کودکانی که همانژیوم درمان نشده دارند، اما مشاهده شده است.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
28 مطالعه را با 1728 شرکت‌کننده وارد کردیم، که لیزرها، بتا-بلاکرها (مانند پروپرانولول)، استروئیدها، درمان با رادیاسیون و سایر درمان‌ها را ارزیابی کردند. درمان‌ها با رویکرد پایش فعال (مشاهده)، دارونما، رادیاسیون ساختگی، یا سایر مداخلات (که به تنهایی یا در ترکیب با درمان دیگر ارائه شدند) مقایسه شدند. مطالعات در کشورهای مختلفی انجام شد؛ سن شرکت‌کنندگان بین 12 هفته تا 13.4 سال بود و در بیشتر مطالعات تعداد دختران بیشتر از پسران بود (23/28). کودکان دارای انواع مختلفی از همانژیوم بودند. مدت پیگیری بین 7 روز تا 72 ماه بود.
نتایج زیر 24 هفته پس از شروع درمان اندازه‌گیری شدند. تمام پیامدهای غیر-ایمن که در اینجا آورده شدند، توسط پزشک ارزیابی شدند (یعنی توسط پزشک مسئول بیمار ارزیابی شد).
در مقایسه با درمان با دارونما، پروپرانولول که در دوز 3 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به صورت خوراکی ارائه شد احتمالا از لحاظ پاک‌شدگی کامل یا تقریبا کامل تورم و کاهش حجم همانژیوم مفیدتر است (شواهد با کیفیت متوسط). هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت بین دو روش درمان از نظر عوارض جانبی جدی کوتاه-مدت یا طولانی‌مدت یا سایر عوارض جانبی نیافتیم (شواهد با کیفیت پائین). اکثر شواهد برای این مقایسه بر اساس یک مطالعه حمایت شده توسط صنعت بود.
ژل تیمولول مالئات 0.5% که به طور موضعی و به میزان دو بار در روز استفاده می‌شود قرمزی را به عنوان معیار رزولوشن در مقایسه با دارونما کاهش می‌دهد (شواهد با کیفیت پائین). عوارض قلبی‌عروقی جدی کوتاه-مدت یا طولانی‌مدت در هیچ یک از دو گروه گزارش نشد. هیچ داده ایمن دیگری برای تیمولول مالئات در مقایسه با دارونما وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین). این مقایسه، پاک‌شدگی تورم را ارزیابی نکرد.
شواهدی مبنی بر تفاوت بین پروپرانولولی که از طریق دهان مصرف می‌شود (به شکل قرص یکبار در روز، در دوز 1.0 میلی‌گرم/کیلوگرم) و تیمولول مالئات موضعی (قطره چشمی 0.5% که دو بار در روز استفاده شد) از لحاظ تاثیرات آنها بر کاهش اندازه همانژیوم به مقدار 50% یا بیشتر وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین). عوارض جانبی کوتاه-مدت یا طولانی‌مدت (مانند اسهال شدید، خستگی و کاهش اشتها) با پروپرانولول بیشتر بود، اما به دلیل شواهد با کیفیت بسیار پائین، این نتایج نامطمئن هستند. این مقایسه، پاک‌شدگی تورم را ارزیابی نکرد.
اکثر مقایسه‌ها، از جمله مواردی که در بالا توضیح داده شد، پیامدهای زیر را گزارش نکردند: نظر والد یا کودک در مورد بهبود ضایعه؛ نسبت والدین یا کودکانی که هم‌چنان دارای مشکل در نظر گرفته شدند و زیبایی ظاهری.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
تا فوریه 2017 به جست‌وجوی مطالعات پرداختیم.
ما دریافتیم که شواهد مبتنی بر شواهد محدودی برای درمان همانژیوم نوزادی وجود دارد: تعداد زیادی از مداخلات و پیامدها در RCTها مورد بررسی قرار نگرفت.
نتایج کلیدی ما نشان می‌دهند که در مدیریت IH در کودکان، پروپرانولول خوراکی و تیمولول مالئات موضعی از نظر پاک‌شدگی یا سایر معیارهای رزولوشن ضایعه، یا هر دو، بدون افزایش مضرات، مفیدتر از دارونما هستند. هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت بین پروپرانولول خوراکی و تیمولول مالئات موضعی با توجه به کاهش اندازه همانژیوم نیافتیم، اما ما مطمئن نیستیم که تفاوتی از نظر ایمنی وجود دارد یا خیر. پروپرانولول خوراکی در حال حاضر درمان استاندارد برای این بیماری است و مرور ما شواهدی را برای به چالش کشیدن این مسئله نیافته است. با این حال، این نتایج بر اساس شواهد با کیفیت متوسط تا بسیار پائین است.
مطالعات وارد شده با حجم نمونه کوچک و خطر سوگیری در برخی از حوزه‌ها محدود شد. کارآزمایی‌های بعدی باید پرسنل و شرکت‌کنندگان را کورسازی کنند؛ کارآزمایی‌ها را به طور کامل در مقالات توصیف کنند و برای استنتاج نتایج معنی‌دار تعداد کافی از کودکان را به کار بگیرند. کارآزمایی‌های بعدی باید پیامدهای گزارش شده توسط بیمار، و هم‌چنین پیامدهای عینی مزیت را ارزیابی و حوادث جانبی را باید به طور جامع گزارش کنند. پروپرانولول و تیمولول مالئات نیاز به ارزیابی بیشتری در RCTهای مربوط به تمام انواع IH دارند، از جمله انواعی که مشکل‌دار هستند، مانند مداخلاتی که کمتر استفاده شدند و مداخلات جدید. تمام درمان‌ها باید با پروپرانولول و تیمولول مالئات، بتا-بلاکرهایی که به عنوان مراقبت استاندارد تایید شده‌اند، مقایسه شوند.
همانژیوم نوزادی (infantile haemangiomas) (که قبلا تحت عنوان مارکرهای تولد شبیه توت‌فرنگی شناخته شده‌اند) تورم‌های نرم، و برجسته روی پوست هستند که در 3% تا 10% از نوزادان رخ می‌دهند. این تومورهای خوش‌خیم عروقی معمولا بدون عارضه هستند و به صورت خود‌به خودی برطرف می‌شوند. با این حال، زمانی که همانژیوم در مناطق خطرناکی مانند نزدیک چشم‌ها، گلو یا بینی رخ می‌دهد، منجر به اختلال در عملکرد آنها می‌شود، یا زمانی که عوارضی ایجاد می‌شود، انجام مداخلات ممکن است ضروری باشد. این یک نسخه به‌روز از مرور کاکرین است که اولین بار در سال 2011 منتشر شده است.
ارزیابی تاثیرات مداخلات برای مدیریت همانژیوم‌های نوزادی در کودکان.
ما در ماه فوریه 2017 بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ AMED؛ LILACS و CINAHL. هم‌چنین پنج پایگاه ثبت کارآزمایی را جست‌وجو و فهرست منابع مطالعات وارد شده را برای یافتن منابع بیشتر برای کارآزمایی‌های مرتبط کنترل کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) درباره تمام انواع مداخلات، در برابر دارونما (placebo)، پایش فعال، یا سایر مداخلات، در هر کودک مبتلا به همانژیوم‌های تک یا چند-گانه نوزادی (infantile haemangiomas; IHs) واقع روی پوست.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. معیار پیامد اولیه عبارت بود از پاک‌شدگی همانژیوم، معیار ذهنی بهبود و حوادث جانبی. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از سایر معیارهای رزولوشن (وضوح)؛ نسبت والدین یا فرزندانی که تصور می‌کنند هنوز یک مشکل وجود دارد؛ زیبایی ظاهری و نیاز به اصلاح جراحی. از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد برای هر پیامد استفاده کردیم.این موارد به صورت ایتالیک نشان داده شدند.
ما 28 RCT را، با مجموع 1728 شرکت‌کننده وارد کردیم که به ارزیابی 12 مداخله مختلف از جمله لیزرها، بتا-بلاکرها (beta blockers) (مانند پروپرانولول (propranolol)، تیمولول مالئات (timolol maleate))، درمان با رادیاسیون و استروئیدها پرداختند. مقایسه کننده‌ها عبارت بود از دارونما، یک رویکرد پایش فعال، رادیاسیون ساختگی، و مداخلاتی که به تنهایی یا به صورت ترکیبی ارائه می‌شدند.
مطالعات در تعدادی از کشورها، از جمله چین، مصر، فرانسه و استرالیا انجام شدند. سن شرکت‌کننده بین 12 هفته تا 13.4 سال بود. بیشتر مطالعات (23/28) اکثرا شامل زنان و انواع مختلفی از IHها بودند. مدت پیگیری بین 7 روز تا 72 ماه بود.
ما اغلب کارآزمایی‌ها را در معرض خطر پائین تولید تصادفی توالی، سوگیری ریزش نمونه (attrition bias)، و سوگیری گزارش‌دهی انتخابی در نظر گرفتیم. در کل، حوزه‌هایی مانند پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی به وضوح گزارش نشدند. شواهد را به دلیل موضوعات مربوط به خطر سوگیری و عدم دقت کاهش دادیم.
نتایج مربوط را با سه مقایسه بسیار مهم، که آنها را بر اساس استفاده فعلی وارد کردیم، گزارش کردیم. اندازه‌گیری پیامد این مقایسه‌ها در پیگیری 24 هفته‌ای انجام شد.
پروپرانولول خوراکی در برابر دارونما
در مقایسه با دارونما، پروپرانولول خوراکی 3 میلی‌گرم/کیلوگرم/در روز ممکن است پاک‌شدگی ارزیابی شده توسط پزشک را بهبود ببخشد (خطر نسبی (RR): 16.61؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 4.22 تا 65.34؛ 1 مطالعه؛ 156 کودک؛ شواهد با کیفیت متوسط) و احتمالا منجر به کاهش 45.9% در میانگین حجم همانژیوم ارزیابی شده توسط پزشک شد (95% CI؛ 11.60 تا 80.20؛ 1 مطالعه؛ 40 کودک؛ شواهد با کیفیت متوسط). هیچ شواهدی حاکی از تفاوت از لحاظ حوادث جانبی جدی کوتاه-مدت یا طولانی‌مدت (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.33 تا 3.39؛ 3 مطالعه؛ 509 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین)، یا از لحاظ اسپاسم برونش (bronchospasm)، هیپوگلیسمی (hypoglycaemia)، یا حوادث جانبی جدی قلبی‌عروقی نیافتیم. نتایج مربوط به پاک‌شدگی و رزولوشن برای این مقایسه بر اساس یک مطالعه حمایت شده توسط صنعت بود.
تیمولول مالئات موضعی در برابر دارونما
استفاده از ژل تیمولول مالئات موضعی 0.5% که دو بار در روز استفاده شد هنگام مقایسه با دارونما، ممکن است احتمال کاهش قرمزی را، به عنوان معیار رزولوشن ارزیابی شده توسط پزشک، بهبود ببخشد (RR: 8.11؛ 95% CI؛ 1.09 تا 60.09؛ 1 مطالعه؛ 41 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین). در رابطه با عوارض قلبی‌عروقی جدی کوتاه-مدت و طولانی‌مدت، هیچ نمونه‌ای را از برادی‌کاردی یا هیپوتانسیون در هر دو گروه (1 مطالعه؛ 41 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین) پیدا نکردیم. هیچ داده دیگری از ایمنی مورد بررسی قرار نگرفت، و پاک‌شدگی ضایعه اندازه‌گیری نشد.
پروپرانولول خوراکی در برابر تیمولول مالئات موضعی
هنگامی که تیمولول مالئات موضعی (قطره چشمی 0.5% دو بار در روز استفاده شد) با پروپرانولول خوراکی (به شکل یک قرص که به میزان یکبار در روز، با دوز 1.0 میلی‌گرم/کیلوگرم مصرف شد) مقایسه شد، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در اندازه همانژیوم (به عنوان معیار رزولوش) که بر اساس نسبت بیماران با 50% کاهش یا بیشتر ارزیابی شده توسط پزشک اندازه‌گیری شد وجود نداشت (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.97؛ 1 مطالعه؛ 26 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). اگرچه عوارض جانبی کوتاه-مدت یا طولانی‌مدت زیادی (مانند اسهال شدید، بی‌حالی، و از دست دادن اشتها) در گروه پروپرانولول خوراکی وجود داشت، هیچ شواهدی حاکی از تفاوت بین گروه‌ها وجود نداشت (RR: 7.00؛ 95% CI؛ 0.40 تا 123.35؛ 1 مطالعه؛ 26 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). این مقایسه پاک‌شدگی ضایعه را اندازه‌گیری نکرد.
هیچ کدام از مقایسه‌های کلیدی ما، در هر پیگیری، معیار ذهنی بهبود ارزیابی شده توسط والدین یا کودک؛ نسبت والدین یا کودکانی که هنوز دارای مشکل در نظر گرفته می‌شوند؛ یا زیبایی ظاهری ارزیابی شده توسط پزشک -، کودک -، یا والدین، را مورد بررسی قرار نداد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.