پیشینه
اوپیوئیدها (داروهای شبیه-مورفین) برای درمان درد شدید استفاده می‌شوند، اما ممکن است باعث اختلال در عملکرد روده از جمله یبوست، تخلیه ناقص روده‌ها، نفخ و افزایش ریفلاکس (بازگشت) محتویات معده به مری (لوله غذا) شوند. این اختلال به این دلیل است که گیرنده‌های اوپیوئیدها در روده یافت می‌شوند. اختلال عملکرد روده ناشی از اوپیوئید ممکن است آنقدر شدید باشد که افراد برای بهبود عملکرد روده، داروهای تسکین درد را کمتر مصرف کنند. این اختلال در افراد مبتلا به سرطان و افراد دریافت‌کننده مراقبت تسکینی (زمانی که درمان قطعی دیگر امکان‌پذیر نیست) شایع است. مسهل‌ها (laxatives) اغلب اولین درمان انتخابی برای اختلال عملکرد روده ناشی از اوپیوئید هستند. هر چند آنها ممکن است همیشه هم تاثیر خوبی نداشته باشند. آنتاگونیست‌های مو-اوپیوئید، داروهای خاصی برای اختلال عملکرد روده ناشی از اوپیوئید هستند که برای کمک به کاهش تاثیر اوپیوئیدها (در روده) ساخته شده‌اند. اما یک عارضه جانبی احتمالی این درمان کاهش تسکین درد است.
ویژگی‌های کارآزمایی
هدف از این مرور به‌روز شده، آن بود که مشخص کنیم در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف آنتاگونیست‌های مو-اوپیوئید (mu-opioid antagonists; MOABs) در مدیریت اختلال عملکرد روده ناشی از اوپیوئید در افراد مبتلا به سرطان یا افراد دریافت‌کننده مراقبت تسکینی چه می‌دانیم. فقط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم، زیرا این کارآزمایی‌ها معتبرترین شواهد را ارائه می‌دهند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده نوعی مطالعه هستند که در آنها افراد به‌طور تصادفی در گروه‌هایی برای تست مداخلات، درمان‌ها یا داروها دسته‌بندی می‌شوند. این بدان معناست که یک فرد شانس یکسانی برای انجام هر مداخله، درمان یا دارو، دارد.
کارآزمایی‌هایی را یافتیم که آنتاگونیست‌های مو-اوپیوئید نالدمدین (naldemedine)، متیل‌نالتروکسون (methylnaltrexone) و نالوکسان (naloxone) را ارزیابی کردند. گروه‌های مقایسه کارآزمایی می‌توانستند یک دارونما (placebo) (ماده‌ای بدون تاثیر فعال شناخته‌شده)، مراقبت‌های معمول، آنتاگونیست مو-اوپیوئید در دوزهای مختلف، یا در ترکیب با دیگر داروها یا درمان دیگری مانند آنتاگونیست‌های مختلف مو-اوپیوئید باشند.
نتایج کلیدی
جست‌وجوی ما تا 20ام دسامبر 2021 تعداد 10 کارآزمایی را با حضور 1343 بزرگسال یافت. آنتاگونیست‌های مو-اوپیوئید که در افراد مبتلا به سرطان مورد ارزیابی قرار گرفتند، نالدمدین و نالوکسان خوراکی بودند که همراه با یک درمان اوپیوئیدی (برای تسکین درد) مصرف شدند. آنتاگونیست مو-اوپیوئید دیگری که در کارآزمایی‌ها مورد ارزیابی قرار گرفت، متیل‌نالتروکسون بود. این دارو به صورت تزریقی و در مراقبت تسکینی ارزیابی شد که در آن بیشتر شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان پیشرفته بودند.
نالدمدین یا متیل‌نالتروکسون با دارونما مقایسه شدند. نالوکسان فقط با دارونما یا درمان اوپیوئیدی مقایسه شد.
اعتماد کلی ما نسبت به قطعیت شواهد، بسیار پائین تا متوسط است (بسیار نامطمئن تا اندکی قطعی). مشکلاتی در طراحی مطالعات، از جمله گزارش‌دهی کمتر از میزان واقعی در مورد روش‌های انجام کارآزمایی، وجود داشت.
حرکات روده
طی دو هفته پس از درمان با نالدمدین یا متیل‌نالتروکسون، حرکات روده احتمالا افزایش می‌یابند (شواهد با قطعیت متوسط/تا حدودی قطعی)؛ کارآزمایی‌ها تاثیرات نالوکسان را طی دو هفته اندازه‌گیری نکردند. اطمینان کمی (شواهد نامطمئن) وجود داشت مبنی بر اینکه بیماران متوجه شدند نالوکسان با یک درمان اوپیوئیدی و متیل‌نالتروکسون نشانه‌های یبوست آنها را بهبود می‌بخشد. کارآزمایی‌های نالدمدین، ارزیابی بیماران را از بهبود نشانه‌های یبوست اندازه‌گیری نکردند.
تسکین درد
نسبت به شواهدی مبنی بر اینکه نالوکسان در ترکیب با اوپیوئید یا متیل‌نالتروکسون تاثیری بر درمان تسکین درد ندارد، اطمینان کمی وجود داشت. نسبت به شواهدی که نشان می‌دهد نالدمدین در درمان تسکین درد تغییری ایجاد نمی‌کند، اطمینان کمی (نامطمئن) وجود داشت.
خطر عوارض جانبی جدی (به عنوان مثال بستری شدن، تهدیدکننده حیات، یا کشنده) و عوارض جانبی دیگر
اطمینان کمی (نامطمئن) وجود داشت مبنی بر اینکه نالدمدین یا متیل‌نالتروکسون باعث افزایش خطر عوارض جانبی جدی نمی‌شوند. اطمینان کمی نسبت به شواهدی وجود داشت که نشان داد نالوکسان در ترکیب با یک اوپیوئید موجب افزایش خطر عوارض جانبی جدی (واکنش جانبی) نشد.
نالدمدین احتمالا خطر بروز دیگر عوارض جانبی غیر-جدی را افزایش نمی‌دهد (قطعیت متوسط/شواهد تا حدودی قطعی). اطمینان کمی نسبت به شواهدی وجود داشت که نالوکسان مصرف‌شده همراه با درمان اوپیوئیدی باعث افزایش خطر عوارض جانبی نمی‌شود. در مورد متیل‌نالتروکسون، اطمینان کمی نسبت به شواهد حاکی از عدم افزایش خطر بروز عوارض جانبی وجود داشت.
نتیجه‌گیری
شواهدی با قطعیت متوسط وجود داشت مبنی بر اینکه نالدمدین عملکرد روده را طی دو هفته در بزرگسالان مبتلا به سرطان و اختلال عملکرد روده ناشی از اوپیوئید بهبود بخشید، اما خطر عوارض جانبی را هم افزایش داد؛ و متیل‌نالتروکسون تزریقی باعث بهبود عملکرد روده در مدت بیش از دو هفته در افرادی شد که مراقبت تسکینی دریافت می‌کردند. نتایج این مرور باید با احتیاط تفسیر شوند چون از شواهدی با قطعیت بالا به دست نیامدند. ارزیابی‌های پیامد محدود بود، به‌ویژه اینکه همه کارآزمایی‌ها ارزیابی بیمار را از بهبود حرکات روده اندازه‌گیری نکردند. هیچ مطالعه‌ای در مورد کودکان وجود نداشت.
یافته‌های این نسخه به‌روز شده در مورد نالدمدین و نالوکسان با اکسی‌کدون با دو کارآزمایی جدید تقویت شد، اما نتیجه‌گیری‌ها تغییر نکردند. شواهدی با قطعیت متوسط برای نالدمدین خوراکی در مورد خطر نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع و AEهای غیر-جدی در افراد مبتلا به سرطان نشان می‌دهد که نالدمدین ممکن است عملکرد روده را در مدت بیش از دو هفته بهبود بخشیده و خطر ابتلا به AEها را افزایش دهد. شواهدی با قطعیت پائین در مورد AEهای جدی وجود داشت. شواهدی با قطعیت متوسط برای متیل‌نالتروکسون در نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع طی دو هفته نشان می‌دهد که متیل‌نالتروکسون زیر-جلدی ممکن است عملکرد روده را در افرادی که مراقبت تسکینی دریافت می‌کنند بهبود بخشد، اما قطعیت شواهد برای AEها پائین بود. انجام کارآزمایی‌های بیشتر، ارزیابی بیشتر AEها، پیامدهای مهم طبق ارزیابی بیماران، و در مورد کودکان مورد نیاز است.
مشخصه اختلال عملکرد روده ناشی از مصرف اوپیوئید (opioid-induced bowel dysfunction; OIBD) عبارت است از یبوست، تخلیه ناکامل، نفخ شکم، و ریفلاکس معده. این وضعیت یکی از مهم‌ترین عوارض جانبی (adverse events; AEs) درمان برای تسکین درد در سرطان و در مراقبت تسکینی است که منجر به افزایش موربیدیتی و کاهش کیفیت زندگی می‌شود.
این مرور یک به‌روزرسانی نسبی از مرور سال 2008 است، و مانند کارآزمایی‌های به‌روز شده قبلی (2018) فقط افراد مبتلا به سرطان و افراد دریافت‌کننده مراقبت تسکینی را نقد می‌کند.
ارزیابی OIBD در افراد مبتلا به سرطان و افراد دریافت‌کننده مراقبت تسکینی، از نظر اثربخشی و بی‌خطری مصرف آنتاگونیست‌های مو-اوپیوئید (mu-opioid antagonists; MOAs) در برابر دوزهای مختلف MOAها، مداخلات دارویی/غیر-دارویی جایگزین، دارونما (placebo)، یا عدم-درمان.
ما CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL، و Web of Science (دسامبر 2021)، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی و وب‌سایت‌های نظارتی را جست‌وجو کردیم. برای شناسایی داده‌های بیشتر با تولیدکننده‌های MOA تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که اثربخشی و بی‌خطری مصرف MOAها را برای OIBD در افراد مبتلا به سرطان و افراد دریافت‌کننده مراقبت تسکینی، بدون توجه به نوع بیماری لاعلاج، ارزیابی کردند.
دو نویسنده مرور خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. تناسب ترکیب داده‌ها از کارآزمایی‌ها بستگی به همگونی کافی در طول کارآزمایی‌ها داشت. پیامدهای اولیه ما پاسخ نرم شدن مدفوع (laxation)، تاثیر بر آنالژزی، و AEها بود. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کرده و جداول خلاصه‌ای از یافته‌ها را تهیه کردیم.
تعداد 10 مطالعه (دو کارآزمایی جدید) را وارد کردیم که در مجموع 1343 بزرگسال مبتلا به سرطان را بدون توجه به مرحله بیماری، یا در مرحله دریافت مراقبت تسکینی از هر نوع بیماری، تصادفی‌سازی کردند. MOAهای ارزیابی شده، نالدمدین (naldemedine) و نالوکسان (naloxone) خوراکی (به‌تنهایی یا در ترکیب با اکسی‌کدون (oxycodone))، و متیل‌نالتروکسون (methylnaltrexone) زیر-جلدی بودند. کارآزمایی‌ها MOAها را با دارونما، دوزهای مختلف MOAها یا در ترکیب با دیگر داروها مقایسه کردند. دو کارآزمایی نالدمدین و سه کارآزمایی نالوکسان همراه با اکسی‌کدون شامل افراد مبتلا به سرطان بدون توجه به مرحله بیماری بودند. کارآزمایی با محوریت فقط استفاده از نالوکسان در افراد مبتلا به سرطان پیشرفته انجام شد. چهار کارآزمایی متیل‌نالتروکسون در مرحله دریافت مراقبت تسکینی انجام شدند که در آنها بیشتر شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان پیشرفته بودند. همه کارآزمایی‌ها در برابر سوگیری‌ها آسیب‌پذیر بودند؛ اغلب، کورسازی ارزیابی‌کننده پیامد گزارش نشد.
نالدمدین خوراکی در برابر دارونما
خطر (یعنی شانس) نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع در میان-مدت (بیش از دو هفته) برای نالدمدین بیش از سه برابر بیشتر بود، خطر نسبی (RR): 2.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.59 تا 2.52؛ 2 کارآزمایی، 418 شرکت‌کننده، I² = 0%. تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) 3 نفر، 95% CI؛ 3 تا 4؛ شواهد با قطعیت متوسط بود. خطر قبلی نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع و ارزیابی بیمار از تغییر روده گزارش نشد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین نشان داد که نالدمدین تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر نشانه‌های ترک اوپیوئید داشت. تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در خطر ابتلا به AEهای جدی (غیر-کشنده) وجود داشت (RR: 3.34؛ 95% CI؛ 0.85 تا 13.15؛ شواهد با قطعیت پائین). بیش از دو برابر شدن خطر AEهای (غیر-جدی) گزارش‌شده، به دلیل مصرف نالدمدین بود (شواهد با قطعیت متوسط).
نالدمدین خوراکی با دوز پائین در برابر دوز بالاتر
خطر نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع با دوز پائین، کمتر بود (میان-مدت، 0.1 میلی‌گرم در برابر 0.4 میلی‌گرم: RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.89؛1 کارآزمایی؛ 111 شرکت‌کننده (شواهد با قطعیت پائین)). خطر قبلی نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع و ارزیابی بیمار از تغییر روده گزارش نشد. شواهدی با قطعیت پائین تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در نشانه‌های ترک اوپیوئید (0.1 میلی‌گرم در برابر 0.4 میلی‌گرم، تفاوت میانگین (MD): 0.30-؛ 95% CI؛ 0.85- تا 0.25)، و وقوع AEهای جدی (0.1 میلی‌گرم در برابر 0.4 میلی‌گرم، RR: 0.25؛ 95% CI؛ 0.03 تا 2.17) نشان دادند. شواهدی با قطعیت پائین تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در AEهای غیر-جدی نشان داد.
نالوکسان خوراکی در برابر دارونما
خطر نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع و AEها گزارش نشدند. تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در شدت درد دیده شد (شواهد با قطعیت بسیار پائین). داده‌های کامل ارائه نشدند. این کارآزمایی گزارش داد که هیچ AE جدی رخ نداد.
نالوکسان خوراکی + اکسی‌کدون در برابر اکسی‌کدون
خطر نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع طی 24 ساعت و در میان-مدت گزارش نشد. شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که مصرف نالوکسان همراه با اکسی‌کدون خطر نشانه‌های ترک اوپیوئید را کاهش می‌دهد. تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در خطر ابتلا به AEهای جدی (غیر-کشنده) وجود داشت (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.44 تا 1.06)؛ 3 کارآزمایی، 362 شرکت‌کننده، I² = 55%؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در خطر AEها گزارش شد (شواهد با قطعیت پائین).
متیل‌نالتروکسون زیر-جلدی در برابر دارونما
خطر نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع طی 24 ساعت با متیل‌نالتروکسون چهار برابر بیشتر از دارونما بود (RR: 2.97؛ 95% CI؛ 2.13 تا 4.13؛ 2 کارآزمایی، 287 شرکت‌کننده، I² = 31%؛ NNTB: 3؛ 95% CI؛ 2 تا 3؛ شواهد با قطعیت پائین). خطر نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع در میان-مدت با متیل‌نالتروکسون ده برابر بیشتر بود (RR: 8.15؛ 95% CI؛ 4.76 تا 13.95؛ 2 کارآزمایی، 305 شرکت‌کننده، I² = 47%؛ NNTB: 2؛ 95% CI؛ 2 تا 2؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که متیل‌نالتروکسون خطر نشانه‌های ترک اوپیوئید را کاهش داده و خطر ابتلا به AE جدی را بیشتر نمی‌کند (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.38 تا 0.93؛ I² = 0%؛ 2 کارآزمایی؛ 364 شرکت‌کننده). خطر بروز AEها با متیل‌نالتروکسون بیشتر بود (شواهد با قطعیت پائین).
متیل‌نالتروکسون زیر-جلدی با دوز پائین در برابر دوز بالاتر
تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در خطر نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع در میان-مدت (1 میلی‌گرم در برابر 5 میلی‌گرم یا بیشتر: RR: 2.91؛ 95% CI؛ 0.82 تا 10.39؛ 1 کارآزمایی، 26 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، یا در ارزیابی بیمار از بهبود وضعیت روده (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.35؛ 1 کارآزمایی، 102 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود داشت. ارزیابی میان-مدت نرم شدن خودبه‌خودی مدفوع و AEهای جدی گزارش نشدند. تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در نشانه‌های ترک اوپیوئید (MD: -0.25؛ 95% CI؛ 0.84- تا 0.34؛ 1 کارآزمایی، 102 شرکت‌کننده) یا وقوع AEها وجود داشت (شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.