سوال مطالعه مروری
هدف این مرور کاکرین ارزیابی تاثیرات درمان‌ها، چه به صورت مجزا و چه ترکیبی، برای افراد مبتلا به مورفه‌آ (morphea) (مورفیا (morphoea))، در مقایسه با یک ماده غیر-فعال (دارونما (placebo))، عدم-مداخله، هر گونه درمان دیگر، یا دوزها یا مدت زمان مختلف یک درمان بود. تمام مطالعات مرتبط را که تا جولای 2018 منتشر شدند، جمع‌آوری و آنالیز کردیم.
پیشینه
مورفه‌آ یک بیماری نادر است که باعث سفت شدن پوست می‌شود. این وضعیت بزرگسالان و کودکان را به‌طور مساوی درگیر کرده و در زنان شایع‌تر است. زیر-گروه‌های مختلفی از مورفه‌آ با ویژگی‌های متفاوت وجود دارند: مورفه‌آی محدود عموما شدت کمتری نسبت به زیر-گروه‌های دیگر دارد؛ اسکلرودرمی خطی (linear scleroderma) می‌تواند تفاوت‌های قابل‌توجهی در بدن ایجاد کند و احتمالا بر رشد کودکان تاثیر می‌گذارد؛ مورفه‌آی جنرالیزه نوع شدیدی است که نواحی متعددی را از بدن درگیر می‌کند؛ مورفه‌آی پان‌اسکلروتیک (pansclerotic) که نوع شدید و پیشرونده مورفه‌آی جنرالیزه است؛ و مورفه‌آی مختلط وجود دو یا چند نوع این بیماری است. نرخ عود آن زیاد است و حتی زمانی که فعالیت بیماری کاهش می‌یابد، تاثیرات دائمی می‌تواند در فرد باقی بماند. هدف این مرور ارزیابی بی‌خطری و اثربخشی درمان‌های مختلف برای مورفه‌آ بود.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 14 مطالعه مرتبط را پیدا کردیم، که در مجموع شامل 429 شرکت‌کننده کودک و بزرگسال سه تا 76 سال بودند. بیش از نیمی از شرکت‌کنندگان زن بودند. اکثر شرکت‌کنندگان مبتلا به مورفه‌آی محدود و به دنبال آن اسکلرودرمی خطی بودند. شش مطالعه محیط انجام را توصیف نکردند، اما مابقی در بیمارستان دانشگاهی، مرکز پزشکی، یا مرکز آزمایشگاهی ملی انجام شدند. هفت مطالعه از دانشگاه‌ها، بورسیه‌های دولتی یا انجمن‌ها یا صنعت داروسازی کمک مالی دریافت کردند. شش مطالعه کمک مالی نداشتند و یک مطالعه این اطلاعات را گزارش نکرد.
هفت مطالعه داروهای موضعی را مقایسه کردند: فوتوتراپی؛ یک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (که فعالیت سیستم ایمنی را سرکوب می‌کند)؛ یک داروی ضد-حساسیت؛ و یک کورتیکواستروئید (ضد-التهاب). دو مطالعه تزریق داروها را درون خود ضایعه مقایسه کردند: کلاژن، و یک تعدیل‌کننده سیستم ایمنی (که پاسخ ایمنی را اصلاح می‌کند). پنج مطالعه داروهای سیستمیک را مقایسه کردند (به این معنی که کل بدن را تحت تاثیر قرار می‌دهند): یک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی؛ درمان‌های طب سنتی چینی؛ و یک آنالوگ ویتامین D (شکلی از ویتامین D). این درمان‌ها با موارد زیر مقایسه شدند: عدم-درمان؛ دارونما؛ دوزهای مختلف فوتوتراپی؛ هیدروکسی‌کلروکین (hydroxychloroquine) (تعدیل‌کننده سیستم ایمنی)؛ نرم‌کننده پترولاتوم (petrolatum) (درمان مرطوب‌کننده)؛ کورتیکواستروئیدها؛ یک عامل آنتی‌کوآگولانت (رقیق‌کننده خون) که با عصاره گیاه دارویی و قرص ویتامین E مصرف می‌شود؛ یا آنتی‌بیوتیک با پایه کرم. مطالعات بین هفت هفته و 15 ماه به طول انجامیدند.
نتایج کلیدی
نتایجی را که در این خلاصه ارائه می‌کنیم، بر اساس شواهدی با کیفیت پائین است.
کودکان و نوجوانان مبتلا به مورفه‌آی فعال (اسکلرودرمی خطی، مورفه‌آی جنرالیزه و مورفه‌آی مختلط: خطی و محدود) ممکن است با متوتروکسات (methotrexate) خوراکی به همراه پردنیزون (prednisone) نسبت به دارونما به همراه پردنیزون، بهبود بیشتری را در فعالیت بیماری یا آسیب ناشی از آن تجربه کنند. ما انتظار داریم که از 100 کودک و نوجوان، 67 نفر با متوتروکسات بهبود پیدا کنند، در مقایسه با 29 نفر که دارونما دریافت کردند؛ این بر اساس نتایجی است که 12 ماه پس از شروع درمان یا تا زمان شعله‌ور شدن بیماری اندازه‌گیری می‌شود. علاوه بر این، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین متوتروکسات و دارونما در تعداد شرکت‌کنندگانی وجود داشته باشد که دچار حداقل یک عارضه جانبی در طول درمان شدند (مانند ریزش مو، سردرد، بیماری، خستگی، یا آسیب کبدی). عوارض جانبی پردنیزون (در هر دو گروه) شامل افزایش وزن و علائم کشیدگی پوست بود. ما انتظار داریم که از 100 کودک و نوجوان، 56 نفر با متوتروکسات و 46 نفر با دارونما دچار حداقل یک عارضه جانبی شوند.
کودکان و بزرگسالان مبتلا به مورفه‌آی فعال (مورفه‌آی محدود، اسکلرودرمی خطی، مورفه‌آی جنرالیزه، یا مورفه‌آی مختلط) ممکن است کاهش مشابهی در فعالیت یا آسیب بیماری با UVA-1 با دوز متوسط (50 J/cm²)؛ UVA-1 با دوز پائین (20 J/cm²)؛ یا فوتوتراپی UVB با نوار باریک داشته باشند. افرادی که با فوتوتراپی UVA-1 با دوز متوسط (50 J/cm²) یا UVA-1 با دوز پائین (20 J/cm²) درمان می‌شوند، در مقایسه با افرادی که با فوتوتراپی UVB با نوار باریک درمان می‌شوند، ممکن است پس از درمان به‌طور خفیفی برنزه شوند. با این حال، هنگام مقایسه فوتوتراپی UVA-1 با دوز متوسط و پائین، ممکن است تفاوتی در تعداد شرکت‌کنندگانی که برنزه شدن خفیف را گزارش می‌کنند، وجود نداشته باشد. اریتم گذرا در سه شرکت‌کننده با UVB با نوار باریک گزارش شد، اما در هیچ شرکت‌کننده‌ای در گروه‌های UVA-1 با دوز پائین یا متوسط دیده نشد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد را پائین در نظر گرفتیم زیرا اکثر مطالعات شامل شرکت‌کنندگان کمی بودند و نگرانی‌هایی در مورد طراحی برخی مطالعات وجود داشت، مانند عدم ماسکه کردن نسبت به درمان و آنالیز ناقص.
متوتروکسات خوراکی به همراه پردنیزون خوراکی در مقایسه با دارونما به علاوه پردنیزون خوراکی، ممکن است فعالیت بیماری یا آسیب را در مورفه‌آی فعال نوجوانان بهبود بخشد (اسکلرودرمی خطی، مورفه‌آی جنرالیزه یا مورفه‌آی مختلط: خطی و محدود)، اما ممکن است شانس ابتلا به حداقل یک مورد عارضه جانبی را اندکی بیشتر کند.
هنگامی که UVA-1 با دوز متوسط (50 J/cm²)، UVA-1 با دوز پائین (20 J/cm²) و UVB با نوار باریک با یکدیگر در درمان کودکان و بزرگسالان مبتلا به مورفه‌آی فعال (مورفه‌آی محدود، اسکلرودرمی خطی، مورفه‌آی جنرالیزه و مورفه‌آی مختلط) مقایسه شدند، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین این درمان‌ها از لحاظ بهبود کلی فعالیت یا آسیب بیماری وجود داشته باشد. فوتوتراپی UVA-1 می‌تواند باعث برنزه شدن خفیف‌تری نسبت به UVB با نوار باریک شود، اما ممکن است تفاوتی بین فوتوتراپی UVA-1 با دوز متوسط و پائین وجود نداشته باشد. این نتایج مبتنی بر شواهدی با کیفیت پائین هستند.
محدودیت‌های داده‌ها و آنالیزها شامل خطر سوگیری و عدم-دقت (تعداد کم شرکت‌کنندگان یا عوارض و فواصل اطمینان گسترده) است. انجام RCTهای چند-مرکزی را تشویق می‌کنیم تا حجم نمونه را افزایش دهند و با ابزارهای معتبر، پاسخ‌های درمانی مختلف را بر اساس زیر-گروه‌های مورفه‌آ و گروه‌های سنی ارزیابی کنند.
مورفه‌آ (morphea) (مورفیا (morphoea)) یک بیماری با واسطه ایمنی است که در آن سنتز و رسوب بیش از حد کلاژن در پوست و بافت‌های همبند زیرین منجر به سفت شدن نواحی پوستی می‌شود. این بیماری با توجه به نوع فرعی و مرحله تکامل آن، ویژگی‌های بالینی متفاوتی دارد. در حال حاضر هیچ اتفاق نظری در مورد مداخلات بهینه برای مدیریت بالینی آن وجود ندارد.
ارزیابی تاثیرات درمان برای افراد مبتلا به هر شکلی از مورفه‌آ.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا جولای 2018 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS، و پنج پایگاه ثبت کارآزمایی. فهرست منابع مطالعات وارد شده را برای یافتن منابع بیشتر برای کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مرتبط بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده درباره درمان‌های موضعی، داخل-ضایعه‌ای، یا سیستمیک (تکی یا ترکیبی) در هر فردی که از نظر بالینی توسط یک پزشک مبتلا به هر شکلی از مورفه‌آ تشخیص داده شده است. گروه کنترل واجد شرایط شامل دارونما (placebo)، عدم-مداخله، هر نوعی از درمان دیگر، یا دوزهای مختلف یا مدت زمان درمان بودند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه شامل بهبود کلی فعالیت بیماری یا آسیب ارزیابی‌شده توسط پزشک یا شرکت‌کنندگان و عوارض جانبی بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از بهبود فعالیت بیماری و بهبود آسیب بیماری. از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای بررسی کیفیت شواهد در هر پیامد استفاده کردیم.
تعداد 14 کارآزمایی را با مجموع 429 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده در سنین بین 3 و 76 سال وارد کردیم. شرکت‌کنندگان نوجوان و بزرگسال بودند؛ بیش از نیمی از آنها زن بوده، و اکثریت آنها مبتلا به مورفه‌آی محدود، و به دنبال آن اسکلرودرمی خطی (linear scleroderma) بودند. محیط مطالعات (در مواردی که شرح داده شد) شامل یک مرکز بیماری‌های پوستی، یک مرکز ملی آزمایشگاهی، مراکز روماتولوژی و پوست کودکان، و یک بیمارستان دانشگاهی یا مرکز پزشکی بودند.
مطالعات درمان‌های ناهمگونی را برای انواع مختلف مورفه‌آ ارزیابی کردند که طیف وسیعی را از مقایسه‌ها در بر می‌گرفتند. قادر به انجام هیچ متاآنالیزی نبودیم. هفت مطالعه داروهای موضعی، دو مطالعه داروهای داخل-ضایعه‌ای، و پنج مطالعه داروهای سیستمیک را بررسی کردند. طول مدت مطالعات از هفت هفته تا 15 ماه از ابتدای مطالعه متغیر بود.
در اینجا نتایجی را برای پیامدهای اولیه برای چهار مقایسه کلیدی ارائه می‌کنیم. تمامی نتایج مبتنی بر شواهد با کیفیت پائین هستند.
مطالعات وارد شده در معرض خطر بالای سوگیری (bias) عملکرد، تشخیص، ریزش نمونه (attrition)، و سوگیری گزارش‌دهی بودند.
بهبود کلی فعالیت بیماری یا آسیب پس از درمان ممکن است با متوتروکسات (methotrexate) خوراکی (15 میلی‌گرم/متر²، حداکثر 20 میلی‌گرم، یک بار در هفته، به مدت 12 ماه یا تا زمان تشدید بیماری) به همراه پردنیزون (prednisone) خوراکی (1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، حداکثر 50 میلی‌گرم، در یک نوبت صبح، به مدت سه ماه، و یک ماه با کاهش تدریجی دوز تا قطع مصرف) نسبت به دارونما به همراه پردنیزون خوراکی در کودکان و نوجوانان مبتلا به مورفه‌آی فعال (اسکلرودرمی خطی، مورفه‌آی جنرالیزه یا مورفه‌آی مختلط: خطی و محدود شده) بیشتر باشد (خطر نسبی (RR): 2.31؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.20 تا 4.45؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 3؛ 1 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCT)؛ 70 شرکت‌کننده، همه نوجوان بودند). این پیامد 12 ماه پس از شروع درمان یا تا زمان شعله‌ور شدن بیماری اندازه‌گیری شد. داده‌ها به‌طور جداگانه برای هر نوعی از مورفه‌آ در دسترس نبودند. ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد شرکت‌کنندگانی وجود داشته باشد که با متوتروکسات خوراکی (26/46) یا دارونما (11/24) دچار حداقل یک عارضه جانبی شدند (RR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.75 تا 2.04؛ 1 RCT؛ 70 شرکت‌کننده ارزیابی‌شده در طول 12 ماه پیگیری). عوارض جانبی مربوط به متوتروکسات شامل آلوپسی، تهوع، سردرد، خستگی و سمّیت کبدی (hepatotoxicity) بود، در حالی که عوارض جانبی مربوط به پردنیزون (در هر دو گروه) شامل وزن‌گیری (بیش از 5% از وزن بدن) و استریا روبرا (striae rubrae) بودند.
یک RCT سه-بازویی درمان‌های زیر را مقایسه کرد: UVA-1 با دوز متوسط (50 J/cm²)؛ UVA-1 با دوز پائین (20 J/cm²)؛ و فوتوتراپی UVB با نوار باریک (narrowband). ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین درمان‌ها در بهبود کلی فعالیت یا آسیب بیماری وجود داشته باشد، این امر از طریق نمرات اصلاح‌شده پوست ارزیابی می‌شود (که مقادیر بالا نشان‌دهنده پیامد بدتر است): فوتوتراپی UVA-1 با دوز متوسط در برابر گروه UVA-1 با دوز پائین: MD: 1.60؛ 95% CI؛ 1.70- تا 4.90 (44 شرکت‌کننده)؛ فوتوتراپی UVB با نوار باریک در برابر گروه UVA-1 با دوز متوسط: MD: -1.70؛ 95% CI؛ 5.27- تا 1.87 (35 شرکت‌کننده)؛ و UVB با نوار باریک در برابر گروه UVA-1 با دوز پائین: MD: -0.10؛ 95% CI؛ 2.49- تا 2.29؛ (45 شرکت‌کننده). این RCT شامل کودکان و بزرگسالان مبتلا به مورفه‌آی فعال (مورفه‌آی محدود، اسکلرودرمی خطی (با واریانت تنه/اندام و واریانت سر)، مورفه‌آی جنرالیزه یا مورفه‌آی مختلط) بود که پنج بار در هفته و به مدت هشت هفته فوتوتراپی دریافت کردند. پیامدها در هشت هفته از زمان شروع درمان اندازه‌گیری شدند.
داده‌های مربوط به بی‌خطری درمان، اندازه‌گیری شده در طول درمان، از همان RCT (62 شرکت‌کننده) نشان داد که درمان با فوتوتراپی UVA-1 ممکن است باعث برنزه شدن ملایم پوست در مقایسه با UVB با نوار باریک شود: UVB با نوار باریک در برابر UVA-1 با دوز متوسط: RR: 0.03؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.42؛ 35 شرکت‌کننده؛ و UVB با نوار باریک در برابر گروه UVA-1 با دوز پائین: RR: 0.03؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.41؛ 45 شرکت‌کننده. با این حال، هنگام مقایسه فوتوتراپی UVA-1 با دوز متوسط و پائین، ممکن است تفاوتی در تعداد شرکت‌کنندگانی وجود نداشته باشد که برنزه شدن خفیف را گزارش کردند (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.10؛ 44 شرکت‌کننده). بروز اریتم گذرا در سه شرکت‌کننده درمان‌شده با UVB با نوار باریک گزارش شد، اما در هیچ شرکت‌کننده‌ای در گروه‌های UVA-1 با دوز پائین یا متوسط دیده نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.