سوال پژوهشی
برای افراد مبتلا به HIV که هرگز درمان آنتی‌رتروویرال (active antiretroviral therapy; ART) دریافت نکرده‌اند، کدام دارو در مهار عفونت HIV در ترکیب با دو مهار کننده بازدارنده معکوس نوکلئوزیدی (nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NRTI) موثرتر است: افاویرنز (efavirenz; EFV) یا نوی‌راپین (nevirapine; NVP)؟
پیشینه
معرفی ART بسیار فعال به عنوان درمان عفونت HIV، مورتالیتی و موربیدیتی بزرگسالان و نوجوانان مبتلا به HIV را در سراسر جهان کاهش داده است. درمان اولیه توصیه شده برای عفونت HIV عبارت است از دو دارو از یک گروه از داروهای شناخته شده به عنوان NRTI و یک دارو از داروهای مرتبط با داروهای معکوس ترانس‌کپیتاز غیر-نوکلئوزیدی (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NNRTI). دو NNRTI که بیشترین استفاده را دارند، NVP و EFV هستند. با این وجود، NVP می‌تواند آسیب کبدی و راش شدید ایجاد کند، که هر دو می‌توانند کشنده باشند. EFV هم‌چنین ممکن است باعث بروز راش، اختلال در عملکرد ذهنی و ناهنجاری‌های جنینی شود.
نتایج اصلی
محققین کاکرین، منابع علمی موجود را تا 12 آگوست 2016 مورد بررسی قرار دادند و 12 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده با مجموع 3278 نفر شناسایی کردند که معیارهای ورود را به این مرور داشتند. هیچ کدام از کارآزمایی‌ها، کودکان را وارد نکردند. چهار کارآزمایی، افرادی را وارد کردند که درمان سل نیز دریافت کرده بودند. در سرکوب عفونت HIV تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت (شواهد با کیفیت بالا)، احتمالا در مورتالیتی، پیشرفت بیماری به سمت ایدز، توقف زودهنگام درمان و تغییرات سلول‌های خونی HIV، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت (شواهد با کیفیت متوسط). در شکست درمان نیز تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت (شواهد با کیفیت پائین). ما مطمئن نیستیم که در عوارض جانبی تفاوتی وجود دارد یا خیر (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ مطالعه‌ای که انتقال جنسی HIV را بررسی کرده باشد، نیافتیم. افزایش مقاومت دارویی، احتمالا در گروه EFV کمتر است (شواهد با کیفیت متوسط). هنگامی که عوارض جانبی به طور جداگانه مورد بررسی قرار گرفت، EFV ممکن بود موجب اختلال عملکرد ذهنی بیشتری شود (6% در گروه EFV و 2% در گروه NVP؛ شواهد با کیفیت متوسط)، در حالی که NVP احتمالا موجب بروز راش بیشتر (3% در گروه EFV و 6% در گروه NVP؛ شواهد با کیفیت متوسط)، کاهش گلبول سفید در اغلب افراد (2% در گروه EFV و 5% در گروه NVP؛ شواهد با کیفیت بالا) و علائم آسیب کبدی شود ( 6% در گروه EFV و 11% در گروه NVP؛ شواهد با کیفیت بالا). احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در افزایش آنزیم‌های کبدی و سطوح کلسترول وجود داشت (شواهد با کیفیت متوسط). ممکن است در عوارض جانبی گوارشی، تب، آنزیم‌های کبدی و پانکراس و چربی خون نیز تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشته باشد (شواهد با کیفیت پائین). افراد دریافت کننده NVP، هنگام دریافت رژیم یک‌بار در روز، بیشتر احتمال داشت فوت کنند (2% در گروه EFV و 4% در گروه NVP؛ شواهد با کیفیت متوسط). در افرادی که برای بیماری سل، درمان دریافت کرده بودند در مقایسه با افرادی که درمانی دریافت نکردند، در سرکوب HIV، مرگ‌ومیر، پیشرفت بیماری به سمت ایدز یا توقف زودهنگام درمان تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا).
نتیجه‌گیری
EFV و NVP در سرکوب ویروس، پیشگیری از پیشروی HIV و کاهش مورتالیتی به طور مشابهی موثر هستند. EFV بیشتر احتمال دارد که بر عملکرد ذهنی تاثیر بگذارد، در حالی که NVP بیشتر منجر به علائم آسیب کبدی، کاهش سلول‌های سفید خون و راش می‌شود.
هر دو دارو در درمان اولیه عفونت HIV، هنگامی که با دو NRTI ترکیب شدند، دارای مزایای مشابهی بودند. حوادث جانبی بر سیستم‌های مختلف تاثیر می‌گذارد، زیرا EFV به احتمال زیاد باعث بروز حوادث جانبی در سیستم عصبی مرکزی می‌شود و NVP به احتمال زیاد با افزایش ترانس‌آمیناز‌ها، باعث نوتروپنی و راش می‌شود.
ظهور درمان آنتی‌رتروویرال (active antiretroviral therapy; ART) بسیار فعال باعث کاهش موربیدیتی و مورتالیتی ناشی از عفونت HIV شده است. دستورالعمل‌های ART سازمان جهانی بهداشت (WHO) بر سه دسته از داروهای آنتی‌رتروویرال، یعنی مهار کننده‌های ترانس‌کپیتاز نوکلئوزیدی یا نوکلئوتیدی معکوس (nucleotide reverse transcriptase inhibitors; NRTI)، مهار کننده‌های ترانس‌کپیتاز معکوس غیر-نوکلئوزیدی (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NNRTI) و مهار کننده‌های پروتئاز تمرکز می‌کنند. دو مورد از شایع‌ترین داروهای ارائه شده به عنوان درمان خط اول، NNRTIها، افاویرنز (efavirenz; EFV) و نوی‌راپین (nevirapine; NVP) هستند. مشخص نیست کدام NNRTI برای درمان اولیه، اثربخشی بیشتری دارد. این مرور سیستماتیک، در ابتدا در سال 2010 منتشر شد.
تعیین اینکه کدام یک از مهار کننده‌های ترانس‌کریپتاز معکوس غیر-نوکلئوزیدی، EFV یا NVP در مهار بار ویروسی، زمانی که در ترکیب با دو مهار کننده ترانس‌کرپیتاز معکوس نوکلئوزیدی به عنوان بخشی از درمان آنتی‌ویروسی اولیه برای عفونت HIV در بزرگسالان و کودکان، موثرتر است.
ما تلاش کردیم تمام مطالعات مرتبط را بدون توجه به زبان یا وضعیت انتشار در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها تا تاریخ 12 آگوست 2016 شناسایی کنیم. ما MEDLINE؛ Embase، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ و ClinicalTrials.gov را تا 12 آگوست 2016 جست‌وجو کردیم. LILACS (منابع علمی سلامت آمریکای لاتین و کارائیب؛ و Web of Science را از سال 1996 تا 12 آگوست 2016 جست‌وجو کردیم. پورتال کتابخانه ملی پزشکی (NLM) را از سال 1996 تا 2009 جست‌وجو کردیم، چرا که بعد از سال 2009 در دسترس نبود.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که EFV را با NVP در افراد مبتلا به HIV بدون مواجهه قبلی با ART مقایسه کردند، صرف نظر از دوز یا وجود NRTI در ترکیب داده شده.
پیامد اولیه مورد علاقه، موفقیت ویروسی بود. سایر پیامدهای اولیه شامل مورتالیتی، پیشرفت بالینی بیماری به سمت ایدز، حوادث جانبی شدید و قطع درمان به هر دلیل بود. پیامدهای ثانویه تغییر در تعداد CD4، شکست درمان، افزایش مقاومت دارویی به ART و پیشگیری از انتقال جنسی HIV بود.
دو نویسنده مرور، هر منبع را برای گنجاندن در مطالعه با استفاده از معیارهای خروجی که قبلا تعیین کرده بودند، بررسی کردند. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، داده‌ها را از هر کارآزمایی وارد شده با استفاده از فرم استاندارد استخراج داده، استخراج کردند. داده‌ها را بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) تجزیهوتحلیل کردیم. تجزیهوتحلیل زیر-گروه را برای درمان همزمان سل و دوز NVP انجام دادیم. ما پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین را دنبال کردیم.
دوازده RCT که شامل 3278 شرکت‌کننده بودند، معیارهای ورود را به مطالعه داشتند. هیچ کدام از این کارآزمایی‌ها، کودکان را انتخاب نکردند. طول مدت پیگیری، تنظیمات مطالعه و داروهای ترکیبی NRTI بسیار متفاوت بودند. در پنج کارآزمایی وارد شده، شرکت‌کنندگان همزمان درمان سل نیز دریافت کرده بودند.
تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین EFV و NVP در موفقیت ویروسی (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.09؛ 10 کارآزمایی، 2438 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بالا) وجود داشت، احتمالا از نظر مورتالیتی (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.19؛ 8 کارآزمایی، 2317 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) و پیشرفت به سمت ایدز (RR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.72 تا 2.11؛ 5 کارآزمایی، 2005 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) نیز تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت. ما مطمئن نیستیم که در تمام حوادث جانبی شدید تفاوتی وجود دارد یا خیر (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.18؛ 8 کارآزمایی، 2329 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بسیار پائین). در نرخ قطع درمان (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.25؛ 9 کارآزمایی، 2384 شرکت‌کننده،شواهد با کیفیت متوسط) و تغییر در میزان CD4؛ (MD: -3.03؛ 95% CI؛ 17.41- تا 11.35؛ 9 کارآزمایی، 1829 شرکت‌کننده،شواهد با کیفیت متوسط) نیز احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت. در شکست درمان نیز تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت (RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.24؛ 5 کارآزمایی، 737 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین). افزایش مقاومت به دارو احتمالا در بازوهای EFV کمتر بود (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.95؛ 4 کارآزمایی، 988 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط). هیچ مطالعه‌ای که انتقال جنسی HIV را بررسی کرده باشد، نیافتیم.
هنگامی که ما حوادث جانبی را به صورت جداگانه مورد بررسی قرار دادیم، EFV احتمالا با اختلال عملکرد ذهنی در افراد بیشتری (7 در 1000) در مقایسه با NVP (2 در 1000) همراه بود (RR: 4.46؛ 95% CI؛ 1.65 تا 12.03؛ 6 کارآزمایی، 2049 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) اما در افراد کمتری، ترانس‌آمیناز بالا (RR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.78؛ 3 کارآزمایی، 1299 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، در افراد کمتری نوتروپنی (RR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.82؛ 3 کارآزمایی، 1799 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بالا) و احتمالا در افراد کمتری راش ایجاد کرد (229 در 100 با NVP در برابر 133 در 1000 با EFV؛ RR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.34 تا 1.00؛ 7 کارآزمایی، 2277 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط). ما فهمیدیم که ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در حوادث جانبی مربوط به دستگاه گوارش (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.48 تا 1.21؛ 6 کارآزمایی، 2049 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین)، تب (pyrexia) (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.15 تا 2.73؛ 3 کارآزمایی، 1799 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین)، افزایش آلکالین فسفاتاز (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.17 تا 2.50؛ 1 کارآزمایی، 1007 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین)، افزایش آمیلاز (RR: 1.40؛ 95% CI؛ 0.72 تا 2.73؛ 2 کارآزمایی، 1071 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین) و افزایش تری‌گلیسیرید (RR: 10.1؛ 95% CI؛ 0.39 تا 3.13؛ 2 کارآزمایی، 1071 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد. احتمالا در گلوتامیک اگزالواستیک ترانس‌آمیناز سرم (SGOT؛ MD: 3.3؛ 95% CI؛ 2.06- تا 8.66؛ 1 کارآزمایی، 135 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط)، گلوتامیک ترانس‌آمیناز پیروویک سرم (SGPT؛ MD: 5.7؛ 95% CI؛ 4.23- تا 15.63؛ 1 کارآزمایی، 135 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت و کلسترول افزایش یافت (RR: 6.03؛ 95% CI؛ 0.75 تا 48.78؛ 1 کارآزمایی، 64 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط).
تجزیهوتحلیل زیر-گروه ما نشان داد زمانی که NVP یک بار در روز داده می‌شود، مورتالیتی اندکی افزایش می‌یابد (RR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.13 تا 0.90؛ 3 کارآزمایی، 678 شرکت کننده، شواهد با کیفیت بالا). در پیامدهای اولیه برای بیمارانی که به طور همزمان درمان سل نیز دریافت کرده بودند، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.