پیشینه
بیمارانی که تحت جراحی قرار می‌گیرند، در معرض خطر بالای تشکیل لخته خونی در وریدها هستند. این لخته‌های خونی ممکن است در وریدهای عمقی پا تشکیل شوند (ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis; DVT)) یا به سمت ریه‌ها حرکت کنند (آمبولی ریوی (pulmonary embolism; PE)). ترومبوآمبولی وریدی (venous thromboembolism; VTE) یک اصطلاح ترکیبی است برای DVT و PE. پیشگیری از تشکیل این لخته‌های خونی (پروفیلاکسی) پس از جراحی ممکن است خطر تشکیل لخته خونی را در ورید پس از جراحی کاهش دهد. با این حال، این مزایای بالقوه باید در برابر خطرات مرتبط با وقوع خونریزی متعادل شود. مدت بهینه پروفیلاکسی پس از تعویض کامل مفصل ران یا زانو، یا ترمیم شکستگی مفصل ران هم‌چنان محل بحث و اختلاف‌نظر است. انجام پروفیلاکسی با استفاده از داروهایی مانند هپارین با وزن مولکولی پائین (low-molecular-weight heparin) و هپارین تجزیه نشده (unfractionated heparin) (آنتی‌کوآگولانت‌ها) تا زمان ترخیص از بیمارستان، به مدت حداقل هفت تا 14 روز پس از جراحی، یک اقدام بالینی رایج است. دستورالعمل‌های بالینی بین‌المللی فعلی تمدید پروفیلاکسی را تا 35 روز پس از جراحی ارتوپدی ماژور توصیه می‌کنند، اما اذعان می‌دارند که به دلیل وجود شواهدی با کیفیت متوسط، این توصیه قدرت ضعیفی دارد. علاوه بر این، آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی جدید (آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی (direct oral anticoagulants; DOAC)) مزایای بالقوه‌ای را مانند مصرف به شکل قرص‌های خوراکی به جای تزریق، عدم پایش مکرر و تداخلات دارویی کم، نشان می‌دهند. علاقه به این موضوع هم‌چنان بالاست.
ویژگی‌های مطالعه و نتایج کلیدی
در کل 16 مطالعه را با 24,930 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده وارد کردیم (تا می 2015 به‌روز است). پیامدهای اصلی مورد نظر عبارت بودند از VTE علامت‌دار (بروز نشانه‌ها)، از جمله DVT و PE، و خونریزی (خونریزی شدید، غیر شدید مرتبط بالینی و خفیف). شش مطالعه هپارین را با دارونما (placebo)، یک مطالعه وارفارین (warfarin) آنتاگونیست ویتامین K (به اختصار VKA) را با دارونما، دو مطالعه DOAC را با دارونما، یک مطالعه VKA را با هپارین، پنج مطالعه DOAC را با هپارین و یک مطالعه استفاده از انواع درمان‌های آنتی‌کوآگولانت را با دارونما مقایسه کردند. فقط سه کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگانی بودند که تحت تعویض مفصل زانو قرار گرفتند، هیچ مطالعه‌ای شامل شرکت‌کنندگانی نبود که تحت ترمیم شکستگی مفصل ران قرار داشتند.
برای مقایسه هپارین در برابر دارونما (شش مطالعه) هیچ تفاوتی میان بازوهای مطالعه از نظر بروز VTE علامت‌دار، DVT علامت‌دار، PE علامت‌دار و خونریزی شدید یافت نشد. خونریزی خفیف در گروه هپارین افزایش یافت. بروز خونریزی غیر شدید که از نظر بالینی مرتبط باشد، گزارش نشد.
مقایسه VKA در برابر دارونما (یک مطالعه) و مقایسه دارونما با آنتی‌کوآگولانت‌های انتخاب شده بر اساس صلاحدید محققین (یک مطالعه)، هیچ تفاوتی را میان بازوهای مطالعه از نظر بروز VTE علامت‌دار، DVT علامت‌دار، PE علامت‌دار و خونریزی شدید نشان ندادند. وقوع خونریزی غیر شدید و خونریزی خفیف که از نظر بالینی مرتبط باشد، گزارش نشد.
برای مقایسه DOACها در برابر دارونما (دو مطالعه)، کاهش VTE علامت‌دار و DVT علامت‌دار به نفع DOAC مشاهده شد اما هیچ تفاوتی از نظر بروز PE علامت‌دار، خونریزی شدید، خونریزی غیر شدید مرتبط بالینی و خونریزی خفیف دیده نشد.
در مقایسه تجویز طولانی‌مدت VKA با تجویز طولانی‌مدت LMWH (یک مطالعه) هیچ تفاوتی میان بازوهای مطالعه از نظر بروز VTE علامت‌دار، DVT علامت‌دار، PE علامت‌دار، خونریزی شدید و خونریزی خفیف وجود نداشت. بروز خونریزی غیر شدید که از نظر بالینی مرتبط باشد، گزارش نشد.
در مقایسه تجویز طولانی‌مدت DOAC با تجویز طولانی‌مدت LMWH (پنج مطالعه) هیچ تفاوتی میان بازوهای مطالعه از نظر بروز VTE علامت‌دار، DVT علامت‌دار، PE علامت‌دار، خونریزی شدید، خونریزی غیر شدید مرتبط از نظر بالینی و خونریزی خفیف وجود نداشت.
کیفیت شواهد
به‌طور کلی، مطالعات وارد شده از کیفیت روش‌شناسی (methodology) خوبی برخوردار بوده، و اکثر مطالعات به دلیل طراحی و گزارش‌دهی مطالعه، خطر سوگیری (bias) کمی داشتند. اغلب نگرانی‌ها ناشی از عدم گزارش‌دهی جزئیات خاص بود. کیفیت شواهد عموما متوسط بود، یا به این دلیل که فقط یک مطالعه در مقایسه گنجانده شد، یا به دلیل وقوع رویدادهای اندک، یا به این دلیل که وجود تفاوت‌های زیاد میان یافته‌های مطالعات به این معنی بود که تفسیر داده‌ها دشوار است. برای درک بهتر ارتباط میان VTE و تجویز طولانی‌مدت آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی در رابطه با تعویض مفصل زانو و ترمیم شکستگی مفصل ران، هم‌چنین پیامدهایی مانند DVT زیر زانو و بالای زانو، جراحی مجدد، عفونت زخم و بهبودی، انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز است.
شواهدی با کیفیت متوسط نشان می‌دهد که تجویز طولانی‌مدت آنتی‌کوآگولانت‌ها برای پیشگیری از بروز VTE در افرادی که تحت جراحی تعویض مفصل ران قرار می‌گیرند باید در نظر گرفته شود، اگرچه مزایای آن باید در مقابل افزایش خطر خونریزی خفیف سنجیده شود. انجام مطالعات بیشتری برای درک بهتر ارتباط میان بروز VTE و تجویز طولانی‌مدت آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی در رابطه با تعویض مفصل زانو و ترمیم شکستگی مفصل ران، هم‌چنین پیامدهایی مانند DVT دیستال و پروگزیمال، جراحی مجدد، عفونت زخم و بهبودی مورد نیاز است.
دوره بهینه ترومبوپروفیلاکسی (thromboprophylaxis) پس از تعویض کامل مفصل ران یا زانو، یا ترمیم شکستگی مفصل ران هنوز محل بحث و اختلاف‌نظر است. انجام پروفیلاکسی با استفاده از هپارین با وزن مولکولی پائین (low-molecular-weight heparin; LMWH) یا هپارین تجزیه نشده (unfractionated heparin; UFH) تا زمان ترخیص از بیمارستان، معمولا هفت تا 14 روز پس از جراحی، یک روش شایع است. دستورالعمل‌های بالینی بین‌المللی تمدید ترومبوپروفیلاکسی را تا 35 روز پس از جراحی ارتوپدی ماژور توصیه می‌کنند، اما به دلیل وجود شواهدی با کیفیت متوسط، این توصیه ضعیف است. علاوه بر این، مصرف آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی اخیر که با مهار مستقیم ترومبین یا فاکتور X فعال شده تاثیر می‌گذارند، نیازی به پایش ندارند و تداخلات دارویی شناخته شده کمی دارند. علاقه به این موضوع هم‌چنان بالاست.
ارزیابی تاثیرات ترومبوپروفیلاکسی با آنتی‌کوآگولانت به مدت طولانی برای پیشگیری از بروز ترومبوآمبولی وریدی (venous thromboembolism; VTE) در افرادی که تحت جراحی الکتیو تعویض مفصل ران یا زانو یا ترمیم شکستگی مفصل ران قرار می‌گیرند.
متخصص اطلاعات گروه عروق در کاکرین، به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی (آخرین جست‌وجو در می 2015) و CENTRAL (سال 2015، شماره 4) پرداخت. بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های بالینی برای یافتن مطالعات در حال انجام یا منتشر نشده جست‌وجو شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای که به ارزیابی مصرف ترومبوپروفیلاکسی به مدت طولانی (پنج تا هفت هفته) با استفاده از دوزهای پروفیلاکتیک پذیرفته شده LMWH؛ UFH، آنتاگونیست‌های ویتامین K (یا به اختصار VKA) یا آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی (direct oral anticoagulants; DOAC) در مقایسه با ترومبوپروفیلاکسی کوتاه‌مدت (هفت تا 14 روز) و به دنبال آن دارونما (placebo)، عدم درمان یا ترومبوپروفیلاکسی طولانی‌مدت مشابه با LMWH؛ UFH؛ VKA یا DOACها در شرکت‌کنندگانی پرداختند که تحت تعویض مفصل ران یا زانو یا ترمیم شکستگی مفصل ران قرار گرفتند.
کارآزمایی‌ها را به‌طور مستقل از هم انتخاب و داده‌ها را استخراج کردیم. اختلاف‌نظرها با بحث، حل‌و‌فصل شدند. متاآنالیزهای مدل اثر ثابت (fixed-effect model) را با نسبت‌های شانس (ORs) و 95% فواصل اطمینان (CIs) انجام دادیم. زمانی از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) استفاده کردیم که ناهمگونی وجود داشت.
تعداد 16 مطالعه (24,930 شرکت‌کننده) را وارد کردیم؛ شش مورد هپارین را با دارونما، یک مورد VKA را با دارونما، دو مورد DOAC را با دارونما، یک مورد VKA را با هپارین، پنج مورد DOAC را با هپارین، و یک مورد آنتی‌کوآگولانت‌های انتخاب شده را بر اساس صلاحدید محققین با دارونما مقایسه کردند. سه کارآزمایی شرکت‌کنندگانی را وارد کردند که تحت تعویض مفصل زانو قرار داشتند. هیچ مطالعه‌ای ترمیم شکستگی مفصل ران را ارزیابی نکرد.
به‌طور کلی، این کارآزمایی‌ها کیفیت روش‌شناسی (methodology) خوبی داشتند. دلیل اصلی خطر نامشخص سوگیری (bias)، ارائه گزارش ناکافی بود. سطح کیفیت شواهد بر اساس روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) عموما متوسط بود، زیرا برخی از مقایسه‌ها شامل یک مطالعه واحد بوده، و تعداد کم رویدادها یا ناهمگونی میان مطالعات منجر به CIهای گسترده شد.
تفاوتی را میان تجویز طولانی‌مدت هپارین و دارونما از لحاظ بروز VTE علامت‌دار (OR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.35 تا 1.01؛ 2329 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا)، ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis; DVT) علامت‌دار (OR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.38؛ 2019 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط)، آمبولی ریوی (pulmonary embolism; PE) علامت‌دار (OR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.16 تا 2.33؛ 1595 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین) و خونریزی شدید (OR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.14 تا 2.46؛ 2500 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) مشاهده نکردیم. خونریزی خفیف در گروه درمان با هپارین افزایش یافت (OR: 2.01؛ 95% CI؛ 1.43 تا 2.81؛ 2500 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا). بروز خونریزی غیر شدید که از نظر بالینی مرتبط باشد، گزارش نشد.
هیچ تفاوتی را میان تجویز طولانی‌مدت VKA و دارونما (یک مطالعه، 360 شرکت‌کننده) از نظر وقوع VTE علامت‌دار (OR: 0.10؛ 95% CI؛ 0.01 تا 1.94؛ شواهد با کیفیت متوسط)، DVT علامت‌دار (OR: 0.13؛ 95% CI؛ 0.01 تا 2.62؛ شواهد با کیفیت متوسط)، PE علامت‌دار (OR: 0.32؛ 95% CI؛ 0.01 تا 7.84؛ شواهد با کیفیت متوسط) و خونریزی شدید (OR: 2.89؛ 95% CI؛ 0.12 تا 71.31؛ شواهد با کیفیت پائین) مشاهده نکردیم. وقوع خونریزی غیر شدید و خونریزی خفیف که از نظر بالینی مرتبط باشد، گزارش نشد.
تجویز طولانی‌مدت DOAC در مقایسه با دارونما موجب کاهش بروز VTE علامت‌دار (OR: 0.20؛ 95% CI؛ 0.06 تا 0.68؛ 2419 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) و DVT علامت‌دار (OR: 0.18؛ 95% CI؛ 0.04 تا 0.81؛ 2459 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) شد. هیچ تفاوتی از نظر بروز PE علامت‌دار (OR: 0.25؛ 95% CI؛ 0.03 تا 2.25؛ 1733 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین)، خونریزی شدید (OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.06 تا 16.02؛ 2457 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه، شواهد با کیفیت پائین)، خونریزی غیر شدید مرتبط از نظر بالینی (OR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.95؛ 2457 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) و خونریزی خفیف (OR: 1.18؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.88؛ 2457 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) یافت نشد.
هیچ تفاوتی را میان تجویز طولانی‌مدت آنتی‌کوآگولانت‌های انتخاب شده بر اساس صلاحدید محققین و دارونما (یک مطالعه، 557 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین) از نظر بروز VTE علامت‌دار (OR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.09 تا 2.74)؛ DVT علامت‌دار (OR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.03 تا 3.21)؛ PE علامت‌دار (OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.06 تا 16.13)؛ و خونریزی شدید (OR: 5.05؛ 95% CI؛ 0.24 تا 105.76) مشاهده نکردیم. وقوع خونریزی غیر شدید و خونریزی خفیف که از نظر بالینی مرتبط باشد، گزارش نشد.
هیچ تفاوتی را میان تجویز طولانی‌مدت VKA و هپارین (یک مطالعه، شواهد با کیفیت پائین) از نظر وقوع VTE علامت‌دار (OR: 1.64؛ 95% CI؛ 0.85 تا 3.16؛ 1279 شرکت‌کننده)، DVT علامت‌دار (OR: 1.36؛ 95% CI؛ 0.69 تا 2.68؛ 1279 شرکت‌کننده)، PE علامت‌دار (OR: 9.16؛ 95% CI؛ 0.49 تا 170.42؛ 1279 شرکت‌کننده)، خونریزی شدید (OR: 3.87؛ 95% CI؛ 1.91 تا 7.85؛ 1272 شرکت‌کننده) و خونریزی خفیف (OR: 1.33؛ 95% CI؛ 0.64 تا 2.76؛ 1279 شرکت‌کننده) مشاهده نکردیم. بروز خونریزی غیر شدید که از نظر بالینی مرتبط باشد، گزارش نشد.
هیچ تفاوتی را میان تجویز طولانی‌مدت DOAC و هپارین از لحاظ بروز VTE علامت‌دار (OR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.28 تا 1.70؛ 15,977 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین)، DVT علامت‌دار (OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.11 تا 3.27؛ 15,977 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین)، PE علامت‌دار (OR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.94؛ 14,731 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط)، خونریزی شدید (OR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.54؛ 16,199 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا)، خونریزی غیر شدید مرتبط از نظر بالینی (OR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.28؛ 15,241 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) و خونریزی خفیف (OR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.10؛ 11,766 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) مشاهده نکردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.