سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به ممانتین را، که یکی از داروهای اصلی برای درمان افراد مبتلا به دمانس است، مرور کردیم. ما می‌خواستیم بدانیم که ممانتین می‌تواند روند دمانس را آهسته کند یا خیر و آیا انجام این کار هرگونه ضرری دارد یا خیر. ما همچنین می‌خواستیم بدانیم که افزودن ممانتین به سایر داروهای دمانس تاثیر بیش‌تری بر جای می‌گذارد یا خیر.
پیشینه
شایع‌ترین نوع دمانس، بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease; AD)، و به دنبال آن دمانس عروقی است. حدود یک یا دو مورد در هر 100 نفر در سن 65 سالگی مبتلا به AD می‌شوند، و این میزان در هر پنج سال، دو برابر می‌شود. دمانس شامل از دست دادن حافظه، مشکل در تفکر و اغلب تغییر در خلق‌وخو و رفتار بیمار است.
دو نوع اصلی درمان وجود دارد: داروهای مهار کننده استیل کولین‌استراز (acetyl cholinesterase inhibitor; ChEI) و ممانتین. این داروها متفاوت از هم عمل می‌کنند و ما می‌خواستیم بدانیم که تجویز این دو نوع دارو با هم بهتر از مصرف داروهای ChEI به تنهایی است یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
ما به جست‌وجوی مطالعات مرتبط بسیاری بودیم تا بتوانیم بفهمیم که طراحی قابل قبولی دارند (کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده) و ممانتین را با دارونما (placebo) برای هر نوع دمانس مقایسه کردند. ما 44 مطالعه را شامل حدود 10,000 نفر یافتیم. بیشتر مطالعات (29 در 7885 نفر) در افراد مبتلا به AD انجام شدند. بیشتر مطالعات به‌خوبی انجام شدند، اما برخی از آن‌ها به‌خوبی گزارش نشدند و ما از شرکت‌های دارویی اطلاعات اضافی را دریافت کردیم. ما نتایج را به‌طور جداگانه برای افراد مبتلا به دمانس خفیف و افراد مبتلا به دمانس متوسط تا شدید، تجزیه‌وتحلیل کردیم.
نتایج اصلی
ممانتین در افراد مبتلا به AD متوسط تا شدید اثر مفید اندکی دارد. این منفعت، تفکر، توانایی انجام فعالیت‌های عادی روزانه، و شدت مشکلات رفتاری و خلقی را تحت تاثیر قرار می‌دهد. به‌طور کلی، ممانتین در افراد مبتلا به AD متوسط تا شدید، به‌خوبی تحمل می‌شود، اما ممکن است در برخی از افراد دریافت‌کننده ممانتین، سرگیجه ایجاد کند.
نتیجه مهم این است که افزودن ممانتین به درمان ChEI تعیین شده نسبت به دارونما، باعث بدتر شدن کمتری در روند بیماری نیز می‌شود.
با این حال، در افراد مبتلا به AD خفیف، احتمالا ممانتین بهتر از دارونما نیست. این نتایج عمدتا مبتنی بر شواهدی با کیفیت متوسط است.
در دمانس عروقی، دو مطالعه با حدود 750 نفر نشان دادند که احتمالا منفعت اندکی برای مشکلات تفکر، رفتار و خلق‌وخو وجود دارد، و در مقایسه با دارونما ممکن است بی‌قراری کمتری با ممانتین ایجاد شود. این شواهد دارای کیفیت متوسط یا پائین هستند.
کیفیت شواهد
به‌طور کلی، سطح کیفیت شواهد موجود در مورد ممانتین برای AD بسیار بالا است، و از کارآزمایی‌های زیادی با هزاران نفر به‌دست می‌آید. ما می‌توانیم به یافته‌های مربوط به AD اطمینان داشته باشیم، اما در مورد افراد مبتلا به سایر انواع دمانس، اطمینان کمتری وجود دارد.
این خلاصه به زبان ساده تا مارچ 2018 به‌روز است.
ما تفاوت‌های مهمی را از اثربخشی ممانتین در AD خفیف در مقایسه با اثربخشی آن در AD متوسط تا شدید یافتیم. منفعت بالینی اندکی از ممانتین در افراد مبتلا به AD متوسط تا شدید وجود دارد، که بدون در نظر گرفتن این‌که بیماران ChEI نیز مصرف می‌کنند یا خیر، رخ می‌دهد، اما هیچ منفعتی در افراد مبتلا به AD خفیف ندارد.
ناهمگونی بالینی در AD، این موضوع را که هر داروی واحد، اندازه اثر زیادی خواهد داشت، بعید نشان می‌دهد و این بدان معناست که درمان دارویی بهینه ممکن است داروهای متعددی را دربرگیرد، هرکدام دارای یک اندازه اثر هستند که ممکن است کم‌تر از حداقل تفاوت بالینی مهم باشد.
انجام یک کارآزمایی طولانی‌مدت مشخص درباره AD خفیف مورد نیاز است تا مشخص شود که شروع زودهنگام ممانتین در طولانی‌مدت، مفید و ایمن خواهد بود: در حال حاضر، علی‌رغم این‌که این یک اقدام بالینی معمول است، شواهد مخالف این گفته را نشان می‌دهند. انجام یک کارآزمایی طولانی‌مدت درباره AD متوسط تا شدید مورد نیاز است تا مشخص شود که این منفعت بیش از شش ماه ادامه خواهد داشت یا خیر.
ممانتین (memantine) یک آنتاگونیست غیر-رقابتی با تمایل متوسط به گیرنده‌های گلوتامات NMDA است. ممانتین مجوز استفاده را در بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease; AD) متوسط و شدید دارد؛ در ایالات متحده آمریکا، از آن به صورت برچسب-باز (بدون تائید) برای AD خفیف نیز استفاده می‌شود.
تعیین اثربخشی و ایمنی ممانتین در افراد مبتلا به دمانس. ارزیابی این‌که ممانتین برای افرادی که از قبل مهارکننده‌های کولین‌استراز (cholinesterase inhibitors; ChEIs) مصرف می‌کنند، منفعتی دارد یا خیر.
ما ALOIS، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین (http://www.medicine.ox.ac.uk/alois/) را در 25 مارچ 2018 جست‌وجو کردیم. همچنین پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی، اطلاعیه‌های مطبوعاتی و پوسترهای تولید کنندگان ممانتین؛ و وب‌سایت‌های FDA؛ EMEA و NICE را مورد بررسی قرار دادیم. برای به دست آوردن اطلاعات گم‌شده با نویسندگان و شرکت‌ها تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های دوسو-کور، گروه موازی، کنترل شده با دارونما (placebo)، و تصادفی‌سازی شده از ممانتین در افراد مبتلا به دمانس.
ما داده‌های به‌دست آمده را از چهار حوزه بالینی با اتیولوژی‌ها و شدت‌های مختلف دمانس و برای AD همراه با بی‌قراری، ترکیب و تجزیه‌وتحلیل کردیم. تاثیر مدت زمان مطالعه، شدت و مصرف هم‌زمان ChEIs را ارزیابی کردیم. در نتیجه، ما تجزیه‌وتحلیل را به دوز مجاز (20 میلی‌گرم در روز یا 28 میلی‌گرم آهسته‌رهش) و داده‌ها را به شش تا هفت ماه از دوره پیگیری محدود کردیم، و نتایج مربوط به AD خفیف و متوسط تا شدید را به‌صورت جداگانه تجزیه‌وتحلیل کردیم.
نتایج مربوط به پیامدهای اثربخشی را به تفاوت در نقاط روی مقیاس‌های خاص پیامد تبدیل کردیم.
در تمام انواع دمانس، داده‌ها از تقریبا 10,000 شرکت‌کننده در 44 کارآزمایی وارد شده به‌دست آمدند، که اکثر آن‌ها در معرض خطر پائین یا نامشخص سوگیری (bias) قرار داشتند. برای تقریبا نیمی از مطالعات، داده‌های مربوطه از منابع منتشرنشده به‌دست آمد. اکثر کارآزمایی‌ها (29 در 7885 شرکت‌کننده) در میان افراد مبتلا به AD انجام شدند.
1. AD متوسط تا شدید (با یا بدون مصرف هم‌زمان ChEIها). شواهدی با قطعیت بالا که از حدود 14 مطالعه با حدود 3700 شرکت‌کننده به‌دست آمد، به‌طور مداوم منفعت بالینی اندکی را برای ممانتین در مقابل دارونما نشان می‌دهند: رتبه‌بندی بالینی کلی (clinical global rating; CGR): 0.21 نقطه در CIBIC+ (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.14 تا 0.30)؛ عملکرد شناختی (cognitive function; CF): 3.11 نقطه در SIB (Severe Impairment Battery)؛ (%95 CI؛ 2.42 تا 3.92)؛ عملکرد بیمار در فعالیت‌های روزمره زندگی (activities of daily living; ADL): 1.09 نقطه در ADL19؛ (%95 CI؛ 0.62 تا 1.64)؛ و رفتار و خلق‌وخو (behaviour and mood; BM): 1.84 نقطه در پرسشنامه عصبی‌روانی (Neuropsychiatric Inventory; NPI)؛ (%95 CI؛ 1.05 تا 2.76). ممکن است هیچ تفاوتی در تعداد افرادی که ممانتین را ادامه ندادند، در مقایسه با دارونما، وجود نداشته باشد: خطر نسبی (RR): 0.93؛ (95% CI؛ 0.83 تا 1.04) متناظر با 13 بیمار کم‌تر به ازای هر 1000 مورد (%95 CI؛ 31 مورد کم‌تر تا 7 مورد بیشتر). اگرچه شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد تعداد کمتری از افراد دریافت‌کننده ممانتین، دچار بی‌قراری به‌عنوان یک عارضه جانبی می‌شوند: RR: 0.81؛ (95% CI؛ 0.66 تا 0.99) (25 بیمار کم‌تر به ازای هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 1 تا 44 نفر کم‌تر)، شواهدی با قطعیت متوسط نیز، از سه مطالعه اضافی، وجود دارد که نشان می‌دهند ممانتین به‌عنوان یک درمان برای بی‌قراری سودمند نیست (به‌عنوان مثال پرسشنامه بی‌قراری کوهن منسفیلد (Cohen Mansfield Agitation Inventory; CMAI): منفعت بالینی: 0.50 نقطه در CMAI؛ 95% CI؛ 3.71- تا 4.71).
وجود ChEI هم‌زمان، با در نظر گرفتن استثنائات احتمالی پیامد BM (اثر بزرگ‌تر در افراد دریافت‌کننده ChEIها) و پیامد CF (اثر کوچک‌تر)، تاثیری بر تفاوت بین ممانتین و دارونما ندارد.
2. AD خفیف (آزمون کوتاه وضعیت ذهنی (Mini Mental State Examination; MMSE): 20 تا 23): عمدتا شواهدی با قطعیت متوسط مبتنی بر زیرگروه‌های post‐hoc از حداکثر چهار مطالعه با حدود 600 شرکت‌کننده نشان می‌دهند که احتمالا هیچ تفاوتی بین ممانتین و دارونما برای CF وجود ندارد: 0.21 نقطه در ADAS-Cog؛ (95% CI؛ 0.95- تا 1.38)؛ عملکرد در ADL؛ 0.07- نقطه در ADL 23؛ (95% CI؛ 1.80- تا 1.66)؛ و BM؛ 0.29- نقطه در NPI (95% CI؛ 2.16- تا 1.58). در شواهد مربوط به CGR قطعیت کمتری وجود دارد، و همچنین نشان می‌دهد که ممکن است هیچ تفاوتی وجود نداشته باشد: 0.09 نقطه در CIBIC+ (95% CI؛ 0.12- تا 0.30). ممانتین (در مقایسه با دارونما) ممکن است تعداد افرادی را که درمان را به دلیل عوارض جانبی رها می‌کنند، افزایش دهد (RR: 2.12؛ 95% CI؛ 1.03 تا 4.39).
3. دمانس عروقی خفیف تا متوسط. شواهدی با قطعیت متوسط و پائین از دو مطالعه با حدود 750 شرکت‌کننده نشان می‌دهند که احتمالا منفعت بالینی اندکی برای CF وجود دارد: 2.15 نقطه در ADAS-Cog (95% CI؛ 1.05 تا 3.25)؛ ممکن است منفعت بالینی اندکی برای BM وجود داشته باشد: 0.47 نقطه در رفتار آزاردهنده NOSGER (95% CI؛ 0.07 تا 0.87)؛ احتمالا هیچ تفاوتی در CGR وجود ندارد: 0.03 نقطه در CIBIC+ (95% CI؛ 0.28- تا 0.34)؛ و ممکن است هیچ تفاوتی در ADL: 0.11 نقطه در خرده‌مقیاس مراقبت از خود NOSGER II؛ (95% CI؛ 0.35- تا 0.54) یا در تعداد افرادی که درمان را متوقف کردند: RR: 1.05؛ (95% CI؛ 0.83 تا 1.34) وجود نداشته باشد.
در مورد انواع دیگر دمانس (بیماری پارکینسون و دمانس اجسام لویی (Lewy bodies) (که برای CGR ممکن است منفعت بالینی اندکی را نشان دهد؛ چهار مطالعه در 319 نفر)؛ دمانس پیشانی‌گیجگاهی (frontotemporal) (دو مطالعه در 133 نفر)؛ و دمانس کمپلکس مرتبط با AIDS (یک مطالعه در 140 نفر))، شواهد اثربخشی محدود و عمدتا با قطعیت پائین یا بسیار پائین وجود دارد.
شواهدی با قطعیت بالا وجود دارد که هیچ تفاوتی را بین ممانتین و دارونما از نظر نسبت ابتلا به حداقل یک عارضه جانبی نشان نمی‌دهد: RR: 1.03؛ (95% CI؛ 1.00 تا 1.06)؛ تفاوتی در RR بین اتیولوژی‌ها یا شدت‌های دمانس وجود ندارد. با ترکیب داده‌های موجود از کلیه کارآزمایی‌ها، شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد ممانتین 1.6 بار بیشتر از دارونما احتمال دارد که منجر به سرگیجه شود (6.1% در مقابل 3.9%)، شواهدی با قطعیت پائین حاکی از افزایش 1.3 برابر خطر سردرد بود (5.5% در مقابل 4.3%)، اما شواهدی با قطعیت بالا حاکی از عدم تفاوت در تعداد زمین خوردن‌ها بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.