سوال مطالعه مروری
هدف از این مرور مقایسه تاثیرات آرام‌بخشی (tranquillising) یا تسکین‌دهندگی (خواب‌آلودگی) بنزودیازپین‌ها، به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروها در مقایسه با تاثیر دارونما (placebo) (درمان ساختگی)، سایر درمان‌های فارماکولوژیک یا غیر-فارماکولوژیک برای افرادی که به علت روان‌پریشی دچار پرخاشگری یا آشفتگی ناشی از آن شده‌اند، بود.
پیشینه
روان‌پریشی حاد، بدتر شدن سریع وضعیت روانی یک فرد است تا جایی که در اغلب موارد فرد ارتباط با واقعیت را از دست می‌دهد. افراد ممکن است دچار هذیان‌ها (delusions) یا توهمات (hallucinations) ترسناکی شوند که باعث ناراحتی و رفتار پرخاشگری و آشفتگی می‌شود. در موارد ضروری، این پرخاشگری و آشفتگی ممکن است منجر به آسیب فرد مبتلا به روان‌پریشی یا اطرافیان او شود. برای جلوگیری از چنین آسیب‌هایی، ممکن است نیاز به آرام‌بخشی سریع یا تسکین با دارو باشد. اغلب داروهای شایعی که برای رسیدن به وضعیت آرامش یا آرام‌سازی استفاده می‌شوند، بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines) هستند و می‌توانند هم به تنهایی و هم در ترکیب با سایر آنتی‌سایکوتیک‌ها تجویز شوند.
جست‌وجو
جست‌وجوی اصلی برای این مرور در ژانویه سال 2012 انجام شد و پس از آن دو جست‌وجوی به‌روز شده بیشتر در آگوست 2015 و آگوست 2016 صورت گرفت. به طور کلی، در این جست‌وجوها 2497 رکورد یافت شد، که نویسندگان آنها را برای ورود یا خروج از مرور بررسی کردند. نویسندگان فقط رکوردهایی را وارد کردند که کارآزمایی تصادفی‌سازی شده بودند (مطالعات بالینی که افراد به طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمان قرار می‌گیرند) و به افراد روان‌پریش حاد که رفتار آشفتگی، پرخاشگری و خشونت (یا ترکیبی از آنها) را از خود نشان می‌دادند، اختصاص داشتند و بنزودیازپین‌ها را به تنهایی یا در ترکیب با هر آنتی‌سایکوتیک دیگری، در برابر دارونما، آنتی‌سایکوتیک‌ها به تنهایی یا در ترکیب با سایر آنتی‌سایکوتیک/بنزودیازپین/آنتی‌هیستامین‌ها یا درمان‌های غیر-فارماکولوژیک دریافت می‌کردند.
شواهد موجود
در مجموع، 20 کارآزمایی وارد مرور شد. به طور کلی، کیفیت شواهد به علت خطر سوگیری (bias) جدی و حجم نمونه بسیار کوچک کارآزمایی‌های وارد شده، پائین یا بسیار پائین بود. تفاوت واضحی از نظر بهبودی بین بنزودیازپین‌ها و دارونما، بنزودیازپین‌ها و آنتی‌سایکوتیک‌ها یا بنزودیازپین‌ها به علاوه آنتی‌سایکوتیک‌ها و بنزودیازپین‌ها به تنهایی یا آنتی‌سایکوتیک‌ها به تنهایی وجود نداشت. وقتی که بنزودیازپین‌ها در ترکیب با آنتی‌سایکوتیک/آنتی‌هیستامین‌ها مقایسه شدند، افرادی که بنزودیازپین به تنهایی دریافت می‌کردند، خطر بالاتری در عدم بهبودی داشتند اما کیفیت شواهد پائین بود. فقط یک مطالعه نشان داد که ترکیب بنزودیازپین/آنتی‌سایکوتیک‌ها در برابر ترکیب آنتی‌هیستامین/آنتی‌سایکوتیک‌ها، تاثیر کمتری دارد. به هر حال، کیفیت شواهد بسیار پائین بود. از نظر عوارض جانبی، افرادی که بنزودیازپین‌ها را دریافت می‌کردند در مقایسه با افرادی که آنتی‌سایکوتیک‌ها را دریافت می‌گردند، خطر کمتری در بروز نشانه‌هایی مانند تکان خوردن (shaking)، لرزیدن (tremors) و لکنت زبان داشتند در حالی که نتایج آرام‌سازی نامشخص بود.
نتیجه‌گیری‌ها
کارآزمایی‌های موجود به اندازه کافی حاوی اطلاعات مفید نیستند تا استفاده از بنزودیازپین‌ها را به تنهایی یا در ترکیب با داروهای دیگر در زمانی که آرام‌بخشی فوری یا آرام‌سازی با دارو مورد نیاز است، قبول یا رد کنند. اگرچه بنزودیازپین‌ها به تنهایی در مقایسه با آنتی‌سایکوتیک‌های قدیمی‌تر ممکن است عوارض جانبی کمتری داشته باشند، وقتی که به سایر داروها اضافه شوند، عوارض جانبی بیش از حدی ایجاد می‌کنند. مطالعات بیشتری برای ارائه شواهد با کیفیت خوب و نتیجه‌گیری‌های قطعی لازم است تا روش‌های بالینی و سیاست‌های آرام‌بخشی سریع برای افرادی که در اثر روان‌پریشی دچار پرخاشگری یا آشفتگی شدند، مطلع شوند.
شواهد حاصل از RCTها برای استفاده از بنزودیازپین‌ها به تنهایی خوب نیست. داده‌های خوب نسبتا کمی وجود داشت. اغلب کارآزمایی‌ها برای برجسته کردن تفاوت تاثیرات مثبت یا منفی، بسیار کوچک بودند. به نظر نمی‌رسد که افزودن یک بنزودیازپین به سایر داروها، مزایای آشکاری داشته باشد ولی عوارض جانبی غیر-ضروری بالقوه‌ای دارد. قضاوت در مورد استفاده از آنتی‌سایکوتیک‌های قدیمی‌تر بدون داروهای آنتیکولینرژیک (anticholinergic) مشکل به نظر می‌رسد. انجام پژوهش‌های بیشتر با کیفیت بالا در این زمینه هنوز هم مورد نیاز است.
بیماری روان‌پریشی حاد (acute psychotic illness)، به ویژه زمانی که با رفتارهای خشونت آمیز یا پرخاشگری (agitated) همراه باشد، نیاز فوری به آرام‌بخشی فارماکولوژیک یا آرام‌سازی دارد. در بسیاری از کشورها متخصصان بالینی اغلب از بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines) (به تنهایی یا همراه با آنتی‌سایکوتیک‌ها (antipsychotics)) برای این پیامد استفاده می‌کنند.
تعیین اینکه بنزودیازپین‌ها به تنهایی یا همراه با سایر عوامل فارماکولوژیک، در مقایسه با دارونما (placebo)، سایر عوامل فارماکولوژیک (به تنهایی یا در ترکیب با هم) یا روش‌های غیر-فارماکولوژیک درمان موثری برای پرخاشگری یا آشفتگی ناشی از روان‌پریشی (psychosis-induced aggression or agitation) هستند یا خیر.
ما پایگاه ثبت گروه اسکیزوفرنی در کاکرین (ژانویه 2012، 20 آگوست 2015 و 3 آگوست 2016) را جست‌وجو، فهرست منابع مطالعات وارد یا خارج شده از مطالعه را بررسی و با نویسندگان مطالعات مرتبط تماس گرفتیم.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که از بنزودیازپین‌ها به تنهایی یا در ترکیب با هر آنتی‌سایکوتیک دیگری در برابر استفاده از آنتی‌سایکوتیک‌ها به تنهایی یا در ترکیب با هر آنتی‌سایکوتیک دیگری، بنزودیازپین‌ها یا آنتی‌هیستامین‌ها (antihistamines)، برای افرادی که به دلیل روان‌پریشی پرخاشگر یا آشفته بودند، استفاده کرده بودند.
ما به طور قابل اعتمادی مطالعات را انتخاب کرده، کیفیت آنها را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردیم. برای پیامدهای باینری (binary)، استاندارد تخمین از خطر نسبی (RR) و 95% فواصل اطمینان (CI) را با استفاده از مدل اثر-ثابت (fixed effect model) محاسبه کردیم. برای پیامدهای پیوسته، تفاوت میانگین (MD) بین گروه‌ها را محاسبه کردیم. ناهمگونی، در صورت وجود، با استفاده از مدل اثرات-تصادفی (random-effects model) بررسی شد. خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده و با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را ایجاد کردیم.
در حال حاضر، بیست کارآزمایی با 695 شرکت‌کننده در این مرور وارد شده است. در این کارآزمایی‌ها بنزودیازپین‌ها یا بنزودیازپین‌ها به علاوه یک آنتی‌سایکوتیک با دارونما (placebo)، آنتی‌سایکوتیک‌ها، آنتی‌هیستامین‌ها، یا ترکیبی از آنها مقایسه شدند. کیفیت شواهد برای پیامدهای اصلی به علت حجم بسیار کوچک نمونه مطالعات وارد شده و خطر سوگیری (bias) جدی (خطرات سوگیری تصادفی، پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی در کارآزمایی‌های وارد شده به خوبی رعایت نشده بود، 30% از کارآزمایی‌ها (شش مورد از 20 کارآزمایی) توسط موسسه‌های فارماکولوژیک حمایت شده بودند) بسیار پائین یا پائین بود. برای اغلب پیامدها تاثیر واضحی وجود نداشت.
بنزودیازپین‌ها در برابر دارونما
یکی از کارآزمایی‌ها، بنزودیازپین‌ها را با دارونما مقایسه کرده بود. تفاوتی بین تعداد شرکت‌کنندگان تسکین یافته در 24 ساعت وجود نداشت (شواهد با کیفیت بسیار پائین). با وجود این، برای پیامد وضعیت کلی، می‌توان گفت که به وضوح برای بیشتر افرادی که دارونما دریافت کرده بودند، در میان-مدت بهبودی حاصل نشد (یک تا 48 ساعت) (102 = n؛ RCT 1؛ RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.97؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
بنزودیازپین‌ها در برابر آنتی‌سایکوتیک‌ها
هنگامی که بنزودیازپین‌ها با هالوپریدول (haloperidol) مقایسه شدند، هیچ تاثیری از آرام‌سازی 16 ساعت بعد از درمان برای بنزودیازپین‌ها دیده نشد (n = 434؛ 8 RCT؛ RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.54؛ شواهد با کیفیت پائین). هم‌چنین تفاوت معناداری بین تعداد شرکت‌کنندگانی که در میان-مدت بهبود نیافتند، وجود نداشت (188 = n؛ RCT 5؛ RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.11؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). با وجود این، یک مطالعه کوچک نشان داد که شرکت‌کنندگان اندکی که بنزودیازپین دریافت کردند در مقایسه با زمانی که اولانزاپین (olanzapine) دریافت کرده بودند، بهبود یافتند (150 = n؛ RCT 1؛ RR: 1.84؛ 95% CI؛ 1.06 تا 3.18؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). افرادی که بنزودیازپین دریافت کردند در مقایسه با افرادی که هالوپریدول دریافت کردند، در میان-مدت احتمال کمتری برای بروز عوارض اکستراپیرامیدال (extrapyramidal) داشتند (233 = n؛ RCT 6؛ RR: 0.13؛ 95% CI؛ 0.04 تا 0.41؛ شواهد با کیفیت پائین).
بنزودیازپین‌ها در برابر آنتی‌سایکوتیک/آنتی‌هیستامین‌های ترکیبی
وقتی که بنزودیازپین‌ها با آنتی‌سایکوتیک/آنتی‌هیستامین‌های ترکیبی مقایسه شوند (هالوپریدول به علاوه پرومتازین (promethazine))، خطر عدم بهبودی بیشتری برای افرادی که در میان-مدت بنزودیازپین دریافت می‌کنند، وجود دارد (200 = n؛ RCT 1؛ RR: 2.17؛ 95% CI؛ 1.16 تا 4.05؛ شواهد با کیفیت پائین). با این حال، نتایج بین دو گروه برای آرام‌سازی بحث‌برانگیز است: لورازپام (lorazepam) نسبت به آنتی‌سایکوتیک/آنتی‌هیستامین‌های ترکیبی ممکن است منجر به آرام‌سازی کم خطر شود (200 = n؛ RCT 1؛ RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.84 تا 0.98؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ در حالی که میدازولام (midazolam) در مقایسه با آنتی‌سایکوتیک/آنتی‌هیستامین‌های ترکیبی منجر به آرام‌سازی با خطر بالاتر می‌شود (200 = n؛ RCT 1؛ RR: 1.13؛ 95% CI؛ 1.04 تا 1.23؛ شواهد با کیفیت پائین).
سایر ترکیب‌ها
مقایسه داده‌های بنزودیازپین‌ها به علاوه آنتی‌سایکوتیک‌ها در برابر بنزودیازپین‌ها به تنهایی، تفاوت معناداری در نتایج نداشتند، تمام شواهد با کیفیت بسیار پائین بود. وقتی که بنزودیازپین/آنتی‌هیستامین‌های ترکیبی (همه مطالعات هالوپریدول را مقایسه کردند) با همان آنتی‌سایکوتیک‌ها به تنهایی (هالوپریدول) مقایسه شدند، تفاوتی بین گروه‌ها در بهبود یافتگی در میان-مدت دیده نشد (185 = n؛ RCT 4؛ RR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.46؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما احتمال آرام‌سازی در افرادی که درمان ترکیبی دریافت کرده بودند، بیشتر بود (172 = n؛ RCT 3؛ RR: 1.75؛ 95% CI؛ 1.14 تا 2.67؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). فقط یک مطالعه بنزودیازپین/آنتی‌هیستامین‌های ترکیبی را با آنتی‌سایکوتیک‌ها مقایسه کرده، با این حال، این مطالعه پیامد اولیه ما را گزارش نکرده است. یک مطالعه کوچک بنزودیازپین/آنتی‌سایکوتیک‌های ترکیبی را با آنتی‌هیستامین/آنتی‌سایکوتیک‌های ترکیبی مقایسه کرده است. نتایج، خطر بالاتری از عدم بهبودی بالینی (60 = n؛ RCT 1؛ RR: 25.00؛ 95% CI؛ 1.55 تا 403.99، شواهد با کیفیت بسیار پائین) و وضعیت آرام‌سازی (60 = n؛ RCT 1؛ RR: 12.00؛ 95% CI؛ 1.66 تا 86.59؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) را در گروه بنزودیازپین/آنتی‌سایکوتیک‌های ترکیبی نشان داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.