آیا باید از ماکرولیدها در درمان آسم مزمن استفاده شود؟

نکته اصلی: شواهد موجود حاکی از مزیت ماکرولیدها در مقایسه با دارونما (placebo) برای کاهش تشدیدهایی از حملات بیماری است که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و تشدیدهای شدید (تشدیدهایی با نیاز به مراجعه به بخش اورژانس/درمان با استروئیدهای سیستمیک) دارند. تاثیر ماکرولیدها بر دیگر پیامدهای بالینی مرتبط مانند مقیاس‌های نشانه و عملکرد ریه هنوز نامشخص است.

پیشینه

آسم یک بیماری مزمن است که در آن ملتهب شدن راه‌های تنفسی موجب بروز سرفه، خس‌خس سینه و مشکلات تنفسی می‌شود. احتمالا دلایل مختلفی برای این التهاب و علت تداوم آن وجود دارد، و به همین دلیل ممکن است به درمان‌های مختلفی نیاز داشته باشد. وجود عفونت در ریه‌ها می‌تواند یکی از این علل باشد، و ماکرولیدها نوعی آنتی‌بیوتیک هستند که ممکن است از آنها در طولانی-مدت به مثابه روشی برای بهبود نشانه‌های افراد مبتلا به عفونت ریه استفاده شوند.

چگونه به این سوال پاسخ دادیم

به دنبال مطالعات صورت گرفته روی بزرگسالان یا کودکان مبتلا به آسم بودیم که به مدت چهار هفته ماکرولید یا دارونما (درمان ساختگی) دریافت کردند، تا مشخص کنیم نشانه‌های آسم بهبود یافتند یا خیر و اینکه احتمال بروز حمله آسم که غالبا به آن «تشدید بیماری» گفته می‌شود،‌ نزد آنان کمتر شده یا خیر. تازه‌ترین جست‌وجوی ما در خصوص این مطالعات به مارچ سال 2021 باز می‌گردد. پس از دستیابی به تمام مطالعات مرتبط، اطلاعاتی را درباره موارد زیر گردآوری کردیم: حملات آسم که بیمار نیازمند بستری شدن در بیمارستان شود، حملاتی که نیاز به درمان با استروئیدهای خوراکی داشتند، نمرات نشانه بیماری، کنترل آسم، کیفیت زندگی، معیارهای مختلف عملکرد ریه، نیاز به تجویز اسپری‌های استنشاقی نجات، عوارض جانبی جدی و معیارهای فعالیت آسم در خون و خلط (موکوس).

آنچه ما به دست آوردیم

ما 25 مطالعه را پیدا کردیم، از جمله دو مورد جدید که از زمان آخرین جست‌وجوی انجام شده در سال 2015 منتشر شدند. به‌طور کلی، حدود 2000 نفر یا ماکرولید دریافت کردند یا دارونما (placebo). مشکلات فراوانی در شیوه توصیف مطالعات و نحوه گزارش داده‌ها وجود داشت، که ما را بر آن داشت تا شواهد موجود را با کیفیت پائین قلمداد کنیم، این امر سبب تضعیف اعتماد ما به اغلب نتایج شد. برای مثال، مطالعات انجام شده درباره شدت آسم افراد، نوع ماکرولیدی که برای آنها تجویز شد و طول دوره درمان کاملا متفاوت از یکدیگر بودند.

مرور ما نشان داد ماکرولیدها در کاهش تشدیدهای حملات بیماری بهتر از دارونما بودند و ممکن است برای برخی افراد در بهبود نشانه‌های آسم، کنترل آسم، کیفیت زندگی آسم و برخی معیارهای عملکرد ریه مزایایی داشته باشند، اما میزان این مزیت و اینکه برای چه کسانی مزیت به همراه دارد، نامشخص است. بر اساس یک مطالعه خوب انجام شده، ماکرولید آزیترومایسین (azithromycin) ممکن است برای افراد مبتلا به آسم شدید مزیتی داشته باشد، اما به‌طور کلی یافته‌های این مرور استفاده از ماکرولیدها را برای همه آسم‌ها با هر درجه یا شدتی تائید نمی‌کند. در خصوص عوارض جانبی جدی ماکرولیدها هیچ گزارشی به ثبت نرسیده، اما در 16 مطالعه اشاره‌ای به این نکته نشد که چنین عوارضی رخ داده یا خیر.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

شواهد موجود حاکی از تاثیر ماکرولیدها در مقایسه با دارونما بر نرخ تشدیدهایی از حملات آسم است که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند. ماکرولیدها احتمالا تشدیدهای شدید حملات (نیاز به ویزیت ED و/یا درمان با استروئیدهای سیستمیک) را کاهش داده و ممکن است نشانه‌ها را کاهش دهند. با این حال، نمی‌توانیم امکان وجود مزایا یا مضرات دیگر را منتفی بدانیم، زیرا به دلیل ناهمگونی میان بیماران و مداخلات، عدم-دقت و سوگیری گزارش‌دهی،‌ شواهد کیفیت بسیار پائینی دارند. نتایج عمدتا توسط یک RCT خوب طراحی شده و با توان آزمون کافی هدایت شدند، که نشان می‌دهد آزیترومایسین (azithromycin) ممکن است نرخ تشدید حملات را کاهش داده و نمرات نشانه را در آسم شدید بهبود بخشد.

این مرور نیاز به پژوهشگرانی را برجسته می‌سازد که پیامدها را به دقت و بر اساس تعاریف استاندارد گزارش دهند. ماکرولیدها می‌توانند نرخ تشدید حملات را در افراد مبتلا به آسم شدید کاهش دهند. کارآزمایی‌های آینده می‌توانند این موضوع را ارزیابی کنند که این تاثیر در تمام فنوتیپ‌های شدید آسم، در مقایسه با داروهای بیولوژیکی جدیدتر پایدار می‌مانند یا خیر، و اینکه تاثیرات پس از قطع درمان باقی می‌مانند یا خیر و اینکه تاثیرات درمان با بیومارکرهای عفونت مرتبط هستند یا خیر.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

آسم بیماری مزمنی است که در آن التهاب مسیرهای تنفسی باعث بروز سرفه، خس‌خس سینه و مشکلات تنفسی علامت‌دار می‌شود. ماکرولیدها (macrolide) آنتی‌بیوتیک‌هایی هستند با فعالیت‌های ضد-میکروبی و ضد-التهابی که برای کنترل طولانی-مدت نشانه‌های آسم تجویز می‌شوند.

اهداف: 

بررسی تاثیرات ماکرولیدها در مقایسه با دارونما (placebo) در مدیریت بالینی آسم مزمن.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین را تا مارچ 2021 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین کتاب‌شناختی‌های مربوط به مرورهای منتشر شده پیشین و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را به صورت دستی جست‌وجو کرده و با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم. در این جست‌وجو رکوردهای منتشر شده را به همه زبان‌ها وارد کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده‌ای (randomised controlled clinical trials; RCTs) را وارد کردیم که شامل کودکان و بزرگسالان مبتلا به آسم بوده و به مدت چهار هفته یا بیشتر تحت درمان با ماکرولیدها در برابر دارونما قرار گرفتند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تشدید بیماری نیازمند به بستری شدن در بیمارستان، تشدیدهای شدید حملات (تشدیدهای نیازمند به مراجعه به بخش اورژانس (emergency department; ED) یا دریافت استروئیدهای سیستمیک، یا هر دو)، مقیاس‌های نشانه بیماری، پرسشنامه کنترل آسم ((asthma control questionnaire; ACQ)، امتیاز از 0 به معنای کاملا کنترل شده، تا 6 به معنای به شدت کنترل نشده)، پرسشنامه کیفیت زندگی مرتبط با آسم ((Asthma Quality of Life Questionnaire; AQLQ)، با امتیاز از 1 تا 7 که نمرات بالاتر نشان دهنده QoL بهتر بود)، تعداد پاف‌های داروی نجات در روز، حداکثر جریان بازدمی ((peak expiratory flow; PEF)؛ لیتر در دقیقه) در صبح و عصر، حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه ((forced expiratory volume in one second; FEV1)؛ لیتر)، واکنش بیش از حد برونشیال، و دوز کورتیکواستروئید خوراکی. پیامدهای ثانویه نیز شامل عوارض جانبی (از جمله مورتالیتی)، خروج از مطالعه، ائوزینوفیل خون (blood eosinophils)، ائوزینوفیل خلط، پروتئین کاتیونی ائوزینوفیل (eosinophil cationic protein; ECP) در سرم، و ECP در خلط بودند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، همه رکوردهای شناسایی شده را در جست‌وجوها بررسی کردند، سپس پیش از استخراج داده‌های تکراری از مطالعات وارد شده، متن کامل همه مقالات بالقوه مرتبط را مرور کردند. طبق per protocol، از یک مدل اثر-ثابت استفاده کردیم. یک آنالیز حساسیت را برای آنالیزهایی با ناهمگونی بالا (I2 بیشتر از 30%) انجام دادیم. برای ارزیابی قطعیت مجموعه شواهد از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) استفاده کردیم.

نتایج اصلی: 

بیست‌وپنج مطالعه در چارچوب معیارهای ورود جای گرفتند، که 1973 شرکت‌کننده را برای دریافت ماکرولید یا دارونما به مدت حداقل چهار هفته، تصادفی‌سازی کردند. بیشتر مطالعات وارد شده داده‌های مربوط به بزرگسالان (میانگین سنی 21 تا 61 سال) مبتلا به آسم پایدار یا شدید را گزارش کردند، در حالی که چهار مطالعه شامل کودکان بودند. همه شرکت‌کنندگان در بخش‌های سرپایی به کار گرفته شدند. معیارهای ورود، مداخلات و پیامدها بسیار متغیر بودند.

شواهد حاکی از آن است که ماکرولیدها در مقایسه با دارونما احتمالا منجر به کاهش متوسطی در تعداد تشدیدهای نیازمند به بستری شدن در بیمارستان می‌شوند (نسبت شانس (OR): 0.47؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.20 تا 1.12؛ 2 مطالعه، 529 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). ماکرولیدها احتمالا تعداد تشدیدهایی را که نیاز به ویزیت در ED و/یا درمان با استروئیدهای سیستمیک دارند، کاهش می‌دهند (نسبت میزان (RaR): 0.65؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.80؛ 4 مطالعه، 640 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). آنها ممکن است نشانه‌ها را کاهش دهند (همانطور که در مقیاس‌های نشانه اندازه‌گیری شد) (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.46-؛ 95% CI؛ 0.81- تا 0.11-؛ 4 مطالعه، 136 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین). ماکرولیدها ممکن است منجر به بهبودی کمی در ACQ شوند (SMD: -0.17؛ 95% CI؛ 0.31- تا 0.03-؛ 5 مطالعه، 773 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هم‌چنین ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر AQLQ داشته باشند (تفاوت میانگین (MD): 0.24؛ 95% CI؛ 0.12 تا 0.35؛ 6 مطالعه، 802 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین). هم برای ACQ و هم برای AQLQ، تاثیر پیشنهادی ماکرولیدها در برابر دارونما به حداقل تفاوت بالینی مهم نرسید (MCID معادل 0.5 برای ACQ و AQLQ) (ACQ: شواهد با قطعیت پائین؛ AQLQ: شواهد با قطعیت بسیار پائین). به دلیل ناهمگونی بالا (I2 > 30%)، آنالیزهای حساسیت را روی نتایج فوق انجام دادیم، که با کاهش وزن تاثیرات در مطالعات بزرگ و با کیفیت بالا، اندازه تاثیرات پیشنهادی را کاهش داد.

ماکرولیدها ممکن است در کاهش نیاز به داروی نجات در مقایسه با دارونما تاثیر کمی داشته باشند (MD؛ 0.43- پاف/روز؛ 95% CI؛ 0.81- تا 0.04-؛ 4 مطالعه، 314 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). هم‌چنین ممکن است FEV1 را افزایش دهند، اما این تاثیر تقریبا به‌طور قطع کمتر از سطح قابل تشخیص برای بیماران است (MD؛ 0.04 لیتر؛ 95% CI؛ 0 تا 0.08؛ 10 مطالعه، 1046 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). تجمیع پیامدها برای واکنش بیش از حد غیر-اختصاصی برونشیال یا کمترین دوز کورتیکواستروئید خوراکی تحمل شده (در افرادی که در ابتدا به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز داشتند) امکان‌پذیر نبود. هیچ شواهدی دال بر تفاوت در عوارض جانبی شدید (از جمله مورتالیتی) وجود نداشت، اگرچه کمتر از نیمی از مطالعات این پیامد را گزارش کردند (OR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.31؛ 8 مطالعه، 854 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) . گزارش عوارض جانبی خاص بین مطالعات برای آنالیز معنادار بسیار متناقض بود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری