این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که قبلا در شماره 12، 2016 از بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین منتشر شد.
پیشینه
بیماری صرع (epilepsy) یک وضعیت نورولوژیکی شایع است که در آن تخلیه غیر-طبیعی امواج الکتریکی از مغز باعث ایجاد تشنجهای عود کننده میشوند. دو نوع از تشنجهای صرعی را در این مرور مطالعه کردیم: تشنج با شروع جنرالیزه، که در آن تخلیه‌‌های الکتریکی از یک قسمت از مغز شروع شده و سپس در سرتاسر مغز پخش میشوند، و تشنج با شروع فوکال که در آن تشنج در یک قسمت از مغز تولید شده و فقط همان قسمت (کل نیمکره مغز یا بخشی از یک لوب مغز) را تحت تاثیر قرار می‌‌دهد. تشنجهای فوکال ممکن است تبدیل به جنرالیزه شوند (جنرالیزه ثانویه)، و از یک بخش از مغز در سرتاسر مغز حرکت کنند. برای حدود 70% از افراد مبتلا به صرع، یک داروی ضد-صرع تکی می‌‌تواند تشنجها را با شروع جنرالیزه یا فوکال کنترل کند.
نتایج این مرور برای بیماران مبتلا به تشنجهای فوکال (با یا بدون جنرالیزه ثانویه) و افراد مبتلا به تشنجهای تونیک-کلونیک جنرالیزه (نوع خاصی از تشنجهای جنرالیزه) کاربرد دارد. نتایج مذکور برای افراد مبتلا به دیگر انواع تشنجهای جنرالیزه مانند تشنجهای absence یا میوکلونیک قابل تعمیم نیستند، زیرا درمان‌های توصیه شده برای این انواع تشنج متفاوت هستند.
در کل دنیا، معمولا از فنوباربیتون و کاربامازپین به عنوان داروهای ضد-صرع استفاده میشوند، با این حال، به دلیل نگرانی در مورد بروز عوارض جانبی مرتبط با فنوباربیتون، به ویژه تغییرات رفتاری در کودکان تحت درمان با فنوباربیتون، از کاربامازپین بیشتر در ایالات متحده آمریکا و اروپا استفاده میشود. به دلیل ارزان بودن فنوباربیتون، هنوز هم در کشورهایی با سطح درآمد پائین و متوسط در آفریقا، آسیا، و آمریکای جنوبی تجویز میشود.
اهداف
هدف این مرور، مقایسه چگونگی اثربخشی این داروها در کنترل تشنجها بود، تا پی ببریم که با عوارض جانبی‌ای همراه هستند که منجر به توقف مصرف دارو توسط بیماران شوند یا خیر، و اینکه به افراد در انتخاب داروها کمک کنیم.
روش‌ها
آخرین جست‌وجو برای کارآزمایی‌ها در می 2018 انجام شد. شواهد به دست آمده را از 13 کارآزمایی بالینی ارزیابی کردیم که بیماران در آن‌ها کاربامازپین یا فنوباربیتون دریافت کرده و گروه درمانی آن‌ها به‌طور تصادفی انتخاب شد. ما توانستیم دادههای مربوط به 836 شرکتکننده را از شش کارآزمایی از مجموع 13 مورد با هم ترکیب کنیم؛ برای 619 بیمار باقی‌مانده از هفت کارآزمایی، دادهها برای استفاده در این مرور در دسترس نبودند.
نتایج کلیدی
نتایج این مرور پیشنهاد میکند که افراد تحت درمان با فنوباربیتون نسبت به افراد درمان شده با کاربامازپین زودتر امکان دارد که روند درمان خود را به دلیل عود تشنج، بروز عوارض جانبی منتسب به دارو، یا هر دو، متوقف کنند. نتایج همچنین حاکی از آن هستند که عود تشنجها پس از شروع درمان با فنوباربیتون نسبت به درمان با کاربامازپین، برای افراد مبتلا به تشنج با شروع فوکال ممکن است دیرتر رخ دهد (و بنابراین یک دوره بدون تشنج 6-ماه یا 12-ماه ممکن است با فنوباربیتون زودتر از کاربامازپین رخ دهد)؛ در افراد مبتلا به تشنج با شروع جنرالیزه این وضعیت برعکس است.
برخی عوارض جانبی گزارش شده توسط افرادی که کاربامازپین و فنوباربیتون را دریافت کردند، عبارت بودند از درد شکمی، تهوع، استفراغ، خستگی، مشکلات حرکتی (مانند هماهنگی ضعیف)، مشکلات شناختی (حافظه ضعیف)، راش و دیگر مشکلات پوستی. عوارض جانبی رفتاری مانند پرخاشگری با هر دو دارو در سه کارآزمایی در کودکان گزارش شد.
کیفیت شواهد
برخی از کارآزمایی‌هایی که در فراهم کردن دادههای این مرور مشارکت کردند، مشکلات روش‌شناختی داشتند که ممکن است باعث ایجاد سوگیری (bias) و نتایج متناقض در این مرور شده باشند، و ممکن است در تشخیص نوع تشنج برخی افراد بالای 30 سال با تشنجهای جنرالیزه که تازه آغاز شده‌اند، اشتباهی رخ داده باشد. این مشکلات میتوانند نتایج این مرور را تحت تاثیر قرار دهند و سطح کیفیت شواهد ارائه شده را توسط این مرور با کیفیت متوسط تا پائین ارزیابی کردیم. استفاده از نتایج این مرور را به‌تنهایی برای انتخاب بین کاربامازپین یا فنوباربیتون برای درمان صرع پیشنهاد نمی‌کنیم. ما توصیه میکنیم بهتر است که تمامی کارآزماییهای آتی که به مقایسه این داروها یا هر نوع دیگری از داروهای ضد-صرع می‌‌پردازند، با استفاده از روش‌‌هایی با کیفیت بالا طراحی شوند تا بتوان نسبت به بالا بودن کیفیت نتایج آن‌ها اطمینان حاصل کرد.
شواهدی با کیفیت متوسط از این مرور پیشنهاد میکند که کاربامازپین احتمالا دارویی اثربخش‌تر از فنوباربیتون از نظر حفظ درمان (شکست‌های درمانی ناشی از فقدان اثربخشی یا عوارض جانبی یا هر دو) است. شواهدی با کیفیت متوسط تا پائین از این مرور همچنین حاکی از ارتباط بین اثربخشی درمان و نوع تشنج از نظر عود تشنج و بهبودی تشنج، با یک مزیت برای فنوباربیتون برای تشنج با شروع کانونی و یک مزیت برای کاربامازپین برای تشنج با شروع جنرالیزه است.
با این حال، برخی از کارآزمایی‌هایی که به آنالیز کمک کردند، دارای نارسایی‌ها و ناسازگاری‌های روش‌شناسی بودند که ممکن است بر نتایج این مرور تاثیر گذاشته باشند. بنابراین، پیشنهاد نمی‌کنیم که نتایج این مرور به‌تنهایی پایه انتخاب درمان را برای بیمار مبتلا به تشنج‌هایی با شروع جدید شکل دهند. توصیه میشود که کارآزماییهای آتی با بالاترین کیفیت ممکن طراحی شده و مواردی را اعم از پنهان‌‌سازی، انتخاب جمعیت، طبقه‌بندی نوع تشنج، طول دوره پیگیری، انتخاب پیامدها و آنالیز، و ارائه نتایج، به خوبی لحاظ کنند.
این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است، که پیش از این در سال 2016 منتشر شد. این مرور یک مورد از مجموعه مرورهای کاکرین است که به بررسی مقایسه‌های جفتی تک-درمانی می‌‌پردازد.
صرع (epilepsy) یک وضعیت نورولوژیکی شایع است که در آن تشنجهای راجعه بدون عامل محرک مشخص (unprovoked) به دلیل تخلیه امواج غیر-طبیعی الکتریکی از مغز ایجاد میشوند. اعتقاد بر آن است که تا 70% از افراد مبتلا به صرع فعال (active epilepsy) میتوانند با درمان دارویی اثربخش به‌طور بالقوه‌ای از حملات تشنج آزاد شده و طی یک فاصله کوتاه پس از شروع دارو-درمانی فقط با یک داروی ضد-صرع به روش تک-درمانی وارد مرحله بهبودی طولانی-مدت شوند.
کاربامازپین (carbamazepine) و فنوباربیتون (phenobarbitone) در سرتاسر دنیا جزو داروهای ضد-صرع وسیع‌‌الطیف با استفاده متداول هستند، که برای بیشتر انواع تشنجهای صرعی تجویز میشوند. کاربامازپین در حال حاضر درمان خط اول تشنجها با شروع فوکال بوده، و در آمریکا و اروپا تجویز میشوند. به دلیل نگرانی‌‌های موجود درباره عوارض جانبی منتسب به استفاده از فنوباربیتون، به ویژه عوارض جانبی رفتاری ثابت شده در کودکان تحت درمان با این دارو، مدت‌‌ها است که به عنوان درمان خط اول تجویز نمی‌شود. با این حال، به دلیل قیمت پائین آن، به‌طور شایعی در کشورهایی با درآمد پائین تا متوسط استفاده میشود. هیچ موردی از تفاوت‌های هم‌سو و سازگار در اثربخشی میان کاربامازپین و فنوباربیتون در کارآزماییهای تکی به دست نیامده است؛ با این حال، فواصل اطمینان ایجاد شده بوسیله این مطالعات گسترده هستند، و بنابراین، سنتز دادههای به دست آمده از کارآزماییهای تکی ممکن است تفاوت‌هایی را از نظر اثربخشی دارو نشان دهد.
بررسی مدت زمان سپری شده تا شکست درمان، بهبودی و بروز اولین تشنج پس از تک-درمانی کاربامازپین در مقایسه با تک-درمانی فنوباربیتون در افراد مبتلا به تشنج با شروع فوکال (فوکال ساده یا پیچیده و جنرالیزه ثانویه به آن)، یا تشنجهای تونیک-کلونیک با شروع جنرالیزه (generalised onset tonic-clonic seizures) (با یا بدون دیگر انواع تشنجهای جنرالیزه).
برای آخرین به‌روزرسانی، بانک‌های اطلاعاتی زیر را در 24 می 2018 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web)، که شامل پایگاه ثبت تخصصی گروه صرع در کاکرین و CENTRAL؛ MEDLINE؛ پایگاه ثبت کارآزماییهای در حال انجام موسسات ملی سلامت ایالات متحده (ClinicalTrials.gov)؛ و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت بود. ژورنال‌‌های مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کرده و با شرکت‌‌های دارویی، پژوهشگران اصلی کارآزمایی، و کارشناسان در این حوزه تماس گرفتیم.
کارآزماییهای تصادفی‌سازی و کنترل شده که به مقایسه تک-درمانی کاربامازپین یا فنوباربیتون در کودکان یا بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع فوکال یا تشنجهای تونیک-کلونیک با شروع جنرالیزه پرداختند.
این مرور از نوع مرور دادههای فردی شرکتکننده (individual participant data; IPD) است. پیامد اولیه، زمان سپری شده تا شکست درمان در نظر گرفته شد. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از زمان سپری شده تا وقوع اولین تشنج پس از تصادفی‌سازی، زمان سپری شده تا بهبودی شش-ماه، زمان سپری شده تا بهبودی 12-ماه، و بروز عوارض جانبی. برای دستیابی به برآوردهای نسبت‌‌های خطر (HRs) مربوط به هر مطالعه با 95% فواصل اطمینان (CIs)، از مدل‌‌های Cox proportional hazards regression، و برای به دست آوردن HR تجمعی کلی و 95% CI از روش واریانس معکوس ژنریک (generic inverse variance method) استفاده کردیم.
ما 13 کارآزمایی را در این مرور وارد کردیم و IPD برای 836 شرکتکننده از 1455 فرد واجد شرایط از شش کارآزمایی (57% از دادههای بالقوه) در دسترس بودند. در رابطه با پیامدهای مربوط به بهبودی، HR کمتر از 1 نشان دهنده مزیت برای فنوباربیتون و در رابطه با پیامدهای مربوط به وقوع اولین تشنج و شکست درمان، HR بزرگتر از 1 نشان دهنده مزیت به نفع کاربامازپین بود.
نتایج برای پیامد اولیه این مرور عبارت بودند از: زمان سپری شده تا شکست درمان به هر دلیلی که مرتبط با درمان باشد (HR تجمعی تعدیل شده برای نوع تشنج در 676 شرکتکننده: 0.66؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.86؛ شواهد با کیفیت متوسط)، زمان سپری شده تا بروز شکست درمان ناشی از عوارض جانبی (HR تجمعی تعدیل شده برای نوع تشنج در 619 شرکتکننده: 0.69؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.97؛ شواهد با کیفیت پائین)، زمان سپری شده تا بروز شکست درمان ناشی از عوارض جانبی (HR تجمعی تعدیل شده برای نوع تشنج در 487 شرکتکننده: 0.54؛ 95% CI؛ 0.38 تا 0.78، شواهد با کیفیت متوسط)، که حاکی از مزیت آماری قابل توجه برای کاربامازپین در مقایسه با فنوباربیتون است.
برای پیامدهای ثانویه، هیچ تفاوت قابل‌توجهی را از نظر آماری میان کاربامازپین و فنوباربیتون از نظر موارد زیر نیافتیم: زمان سپری شده تا وقوع اولین تشنج پس از تصادفی‌سازی (HR تجمعی تعدیل شده برای نوع تشنج در 822 شرکتکننده: 1.13؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.38؛ شواهد با قطعیت متوسط)، زمان تا بهبودی 12-ماه (HR ترکیبی تعدیل شده برای نوع تشنج در 683 شرکتکننده: 1.09؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.40؛ شواهد با کیفیت پائین)، و زمان سپری شده تا بهبودی شش-ماه (HR تجمعی تعدیل شده برای نوع تشنج در 683 شرکتکننده: 1.01؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.24؛ شواهد با کیفیت پائین).
نتایج برای پیامدهای ثانویه نشان می‌دهند که ممکن است ارتباطی بین تاثیر درمان از نظر اثربخشی و نوع تشنج وجود داشته باشد؛ یعنی، شرکت‌کنندگان مبتلا به تشنج با شروع فوکال دیرتر دچار عود تشنج میشوند و از این رو، بهبودی با فنوباربیتون در مقایسه با کاربامازپین زودتر دیده میشود، و بالعکس برای افراد مبتلا به تشنج جنرالیزه. این احتمال وجود دارد که تجزیه‌و‌تحلیل‌های این پیامدها توسط چندین موضوع روش‌شناختی و طبقه‌بندی اشتباهی نوع تشنج مخدوش شده باشند، که میتوانند به ناهمگونی و سوگیری (bias) در نتایج این مرور بی‌انجامند.
اطلاعات محدودی در مورد عوارض جانبی در کارآزمایی‌ها در دسترس بود و قادر به مقایسه نرخ عوارض جانبی بین کاربامازپین و فنوباربیتون نبودیم. برخی از عوارض جانبی گزارش شده در مورد هر دو دارو عبارت بودند از درد شکمی، حالت تهوع و استفراغ، خواب‌آلودگی، اختلالات حرکتی و شناختی، عوارض جانبی دیس‌مورفیک (مانند بثورات)، و عوارض جانبی رفتاری در سه کارآزمایی اطفال.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.