سوال مطالعه مروری
در این مرور کاکرین، به ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) آنتاگونیست GnRH در مقایسه با آگونیست‌های GnRH (پروتکل طولانی‌مدت) که به طور گسترده‌تری مورد استفاده قرار می‌گیرند، پرداخته شده است.
پیشینه
از آگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (Gonadotrophin-releasing hormone; GnRH) معمولا برای پیشگیری از کنسل شدن سیکل پیش از افزایش زودهنگام هورمون جسم زرد تخمدان (luteinizing hormone; LH) استفاده می‌شود، در نتیجه، احتمال زنده‌زایی در زنان تحت فناوری کمک-باروری (assisted reproductive technology; ART) افزایش می‌یابد؛ در حالی که از خطر عوارضی مانند سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) نیز کاسته می‌شود. در حال حاضر، آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) به طور جدی ابزاری بالقوه برای دستیابی به پیامدهای درمان بهتر شناخته می‌شوند، زیرا این پروتکل انعطاف‌پذیرتر است و ممکن است آنتاگونیست‌ها به شکلی موثرتر از آگونیست‌ها موجب کاهش OHSS شوند. با این حال، لازم است مزایا و بی‌خطری رژیم‌های آنتاگونیست GnRH در مقایسه با رژیم‌های آگونیست GnRH فعلی ارزیابی شود.
ویژگی‌های مطالعه
ما 73 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را یافتیم که در آنها به مقایسه آنتاگونیست GnRH با آگونیست GnRH در مجموع با 12,212 زن تحت ART پرداخته شده بود. شواهد تا می 2015 به‌روز است.
نتایج کلیدی
در خصوص وجود تفاوت بین دو گروه در نرخ زنده‌زایی (یعنی نرخ زنده‌زایی به عنوان یک نتیجه‌گیری در پایان دوره درمان) شواهدی در دسترس نبود. شواهد نشان داد که اگر احتمال زنده‌زایی پس از کاربرد آگونیست GnRH برابر 29% فرض شود، این احتمال پس از کاربرد آنتاگونیست GnRH بین 25% تا 33% خواهد بود. با این حال، نرخ OHSS پس از استفاده از آگونیست GnRH بسیار بیشتر شد. شواهد نشان داد که اگر خطر OHSS پس از کاربرد آگونیست GnRH برابر 11% فرض شود، این خطر پس از کاربرد آنتاگونیست GnRH بین 6% تا 9% خواهد بود.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای زنده‌زایی و OHSS در حد متوسط بود. علت محدودیت‌های اصلی شواهد احتمالا از سوگیری انتشار برای زنده‌زایی (همراه با مطالعات کوچک که احتمالا در آنها پیامدهای مطلوب برای آنتاگونیست GnRH گزارش می‌شد) و گزارش ضعیف از روش‌های مطالعه برای OHSS ناشی شده بود.
شواهد با کیفیت متوسطی وجود دارد مبنی بر اینکه استفاده از آنتاگونیست GnRH در مقایسه با پروتکل‌های آگونیست GnRH با دوره طولانی با کاهش قابل توجه در OHSS بدون کاهش احتمال دستیابی به زنده‌زایی در ارتباط است.
از آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotrophin-releasing hormone; GnRH) می‌توان برای پیشگیری از افزایش هورمون جسم زرد تخمدان (luteinizing hormone; LH) حین تحریک بیش از حد کنترل شده تخمدان (controlled ovarian hyperstimulation; COH)، بدون عوارض جانبی هیپواستروژنیک، شعله‌ور شدن بیماری یا دوره طولانی down-regulation مرتبط با آگونیست استفاده کرد. آنتاگونیست‌ها مستقیما و به سرعت آزادسازی گنادوتروپین را درون چند ساعت و از طریق اتصال رقابتی به گیرنده‌های GnRH هیپوفیز مهار می‌کنند. این ویژگی، امکان استفاده از آنها را در هر زمان طی مرحله فولیکولار میسر می‌سازد. چند رژیم مختلف در قالب پروتکل‌های چند-گانه به این ترتیب شرح داده شده‌اند: چند دوز ثابت (0.25 میلی‌گرم در روز از روز ششم تا هفتم تحریک)، چند دوز انعطاف‌پذیر (0.25 میلی‌گرم در روز که به فولیکول 14 تا 15 میلی‌متری منجر می‌شود) و تک‌دوز (تجویز فقط 3 میلی‌گرم در روز 7 تا 8 تحریک)، این پروتکل‌ها با یا بدون افزودن قرص ضد-بارداری خوراکی تجویز می‌شوند. علاوه بر این، معلوم شده زنانی که آنتاگونیست دریافت می‌کنند، کمتر دچار بروز سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) می‌شوند. با فرض مقایسه‌پذیر بودن پیامدهای بالینی برای پروتکل‌های آنتاگونیست و آگونیست، این مزایا ممکن است تغییر را از پروتکل استاندارد آگونیست با دوره طولانی به رژیم‌های آنتاگونیست توجیه کند. این یک نسخه به‌روز از مرور کاکرین است که نخستین بار در سال 2001 منتشر و پیش از این در سال‌های 2006 و 2011 به‌روز شده است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) در مقایسه با پروتکل استاندارد آگونیست GnRH با دوره طولانی در خصوص کنترل تحریک بیش از حد تخمدان در سیکل‌های کمک-باروری.
ما این موارد را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه اختلالات قاعدگی و ناباروری در کاکرین (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (از ابتدا تا می 2015)، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library)؛ از ابتدا تا 28 اپریل 2015)؛ Ovid MEDLINE (از 1966 تا 28 اپریل 2015)؛ EMBASE (از 1980 تا 28 اپریل 2015)؛ PsycINFO (از 1806تا 28 اپریل 2015)؛ CINAHL (تا 28 اپریل 2015)، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی تا 28 اپریل 2015، و کتاب‌شناختی‌های نشریات و مرورهای مرتبط و چکیده مقالات و نشست‌های علمی اصلی مانند انجمن باروری و جنین‌شناسی انسانی اروپا (European Society of Human Reproduction and Embryology; ESHRE) و انجمن پزشکی باروری آمریکا (American Society for Reproductive Medicine; ASRM) را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. برای کسب داده‌های ازدست‌رفته یا منتشر نشده با نویسندگان مطالعات واجد شرایط تماس گرفتیم. شواهد تا 28 اپریل 2015 به‌روز است.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به بررسی استنادهای مرتبط برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) پرداختند که در آنها آگونیست GnRH مختلف در برابر پروتکل‌های آنتاگونیست GnRH در زنان تحت لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (intracytoplasmic sperm injection; ICSI) مقایسه شده بود.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به ارزیابی واجد شرایط بودن کارآزمایی و خطر سوگیری (bias) پرداخته و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه مرور عبارت بودند از میزان زنده‌زایی و سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS). پیامدهای ثانویه نیز شامل سایر عوارض جانبی (سقط جنین و کنسل شدن سیکل) می‌شدند. داده‌ها را به منظور محاسبه نسبت شانس (ORs) تجمعی و 95% فواصل اطمینان (CIs) با هم ترکیب کردیم. ناهمگونی آماری با استفاده از آماره I2 ارزیابی شد. کیفیت کلی شواهد را برای هر مقایسه با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
ما 73 RCT را با حضور 12,212 شرکت‌کننده وارد مرور کردیم که در آنها به مقایسه آنتاگونیست GnRH با پروتکل استاندارد آگونیست GnRH با دوره طولانی پرداخته شده بود. کیفیت شواهد در حد متوسط بود: ضعف در گزارش روش‌های مطالعه، از محدودیت‌های این مرور بود.
زنده‌زایی
شواهد قطعی مبنی بر تفاوت در نرخ زنده‌زایی بین آنتاگونیست GnRH و آگونیست GnRH با دوره طولانی مشاهده نشد (OR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.23؛ 12 RCT؛ 2303 = n؛ I2 = 27%؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد نشان داد که اگر احتمال زنده‌زایی پس از کاربرد آگونیست GnRH برابر 29% فرض شود، این احتمال پس از کاربرد آنتاگونیست GnRH بین 25% تا 33% خواهد بود.
OHSS
آنتاگونیست GnRH با هر میزان از OHSS ، نسبت به آگونیست GnRH بروز کمتری داشت (OR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.51 تا 0.72؛ 36 RCT؛ 7944 = n؛ I2 = 31%؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد نشان داد که اگر خطر OHSS پس از کاربرد آگونیست GnRH برابر 11% فرض شود، این خطر پس از کاربرد آنتاگونیست GnRH بین 6% تا 9% خواهد بود.
سایر عوارض جانبی
شواهدی مبنی بر تفاوت در نرخ سقط جنین بین زنانی که برای قرار گرفتن در گروه آتناگونیست GnRH و گروه آگونیست GnRH تصادفی‌سازی شده بودند، مشاهده نشد (OR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.29؛ 34 RCT؛ 7082 = n؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط).
در مورد کنسل شدن سیکل، آنتاگونیست GnRH با بروز کمتری از کنسل شدن سیکل ناشی از پُر-خطر بودن OHSST همراه بود (OR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.32 تا 0.69؛ 19 RCT؛ 4256 = n؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط). اگرچه، کنسل شدن سیکل به علت پاسخ ضعیف تخمدان در زنانی که آنتاگونیست GnRH دریافت کرده بودند، نسبت به کسانی که با آگونیست GnRH درمان شدند، بیشتر بود (OR: 1.32؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.65؛ 25 RCT؛ 5230 = n؛ I2 = 68%؛ شواهد با کیفیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.