Tratamiento con fármacos para la polineuropatía amiloidea familiar

¿Cuál fue el objetivo de esta revisión?

El objetivo de esta revisión fue evaluar si los fármacos para tratar las polineuropatías amiloideas familiares (PAF) reducen la discapacidad por lesión nerviosa, si reducen la gravedad de la lesión nerviosa y si mejoran el estado nutricional, la calidad de vida y la depresión. También se revisó la evidencia sobre los efectos secundarios.

Mensajes clave

Los estudios de tratamientos farmacológicos para pacientes con PAF hasta ahora se limitan a la PAF por transtirretina (también denominada PAF-TTR). Cuatro ensayos compararon un fármaco con un placebo (un compuesto inactivo), aunque ninguno comparó directamente los fármacos entre sí. Los estudios proporcionaron evidencia de que los cuatro fármacos analizados (tafamidis, diflunisal, patisirán e inotersén) probablemente son beneficiosos para los pacientes con PAF-TTR, aunque aún es posible que los verdaderos efectos difieran de estos resultados. Dado que la investigación que compara los fármacos entre sí está limitada por el tamaño del estudio necesario para demostrar la superioridad de un fármaco y los costos, se necesitan estudios que monitoricen los efectos durante un tiempo más prolongado.

¿Qué se estudió en la revisión?

Las PAF son un grupo de enfermedades progresivas hereditarias en las que los depósitos de proteínas insolubles (fibrillas) afectan principalmente a los nervios periféricos (nervios fuera del cerebro y de la médula espinal). Las fibrillas se depositan porque están compuestas de una proteína genéticamente anormal que no se pliega de manera adecuada. Este proceso también se produce en muchos otros órganos, como el corazón, los riñones y los ojos, por lo que estos trastornos son complejos. El tipo de fibrilla proteica depositada y el defecto genético exacto determinan el tipo de PAF. La PAF-TTR es con mucho la PAF más frecuente. Aunque el trasplante hepático fue el único tratamiento, en casos muy selectos, recientemente se han puesto a disposición de los pacientes con PAF-TTR medicamentos que pueden afectar la evolución de la enfermedad.

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?

Los autores de la revisión encontraron cuatro estudios relevantes, en los que participaron 655 adultos con PAF-TTR.

En un estudio, los pacientes con PAF-TTR en estadio precoz recibieron tafamidis o placebo durante 18 meses. No se midió la discapacidad. La evidencia indicó que el tafamidis podría reducir tanto la proporción de pacientes con progresión de la neuropatía periférica como el cambio medio (empeoramiento) de la lesión nerviosa (en función de una puntuación de fuerza y de sensibilidad) en comparación con el placebo. No se sabe con certeza si el tafamidis tiene un efecto en la calidad de vida y el número de muertes, los abandonos por efectos perjudiciales o por cualquier efecto secundario grave.

La evidencia de un estudio de 24 meses en pacientes con PAF-TTR indicó que, en comparación con el placebo, el diflunisal podría disminuir ligeramente la discapacidad por progresión de PAF y reducir el empeoramiento de la neuropatía periférica. No se sabe con certeza si el diflunisal tiene un efecto en la calidad de vida y en el número de muertes, en los abandonos por los efectos secundarios y en los pacientes que padecen efectos secundarios graves.

Los resultados de un estudio de 18 meses en pacientes con PAF-TTR indicaron que, en comparación con el placebo, el patisirán probablemente disminuye la discapacidad debida a la progresión de la PAF, y disminuye el empeoramiento de la neuropatía periférica. Probablemente la calidad de vida disminuya un poco menos con el patisirán que con placebo. El patisirán puede producir una diferencia escasa o nula en la mortalidad, en los abandonos de los estudios por los efectos secundarios o en el número de pacientes que padecen efectos secundarios graves.

En el cuarto estudio, los pacientes con PAF-TTR recibieron inotersén o placebo durante 66 semanas. No se midió la discapacidad. Este estudio señaló que el inotersén probablemente reduzca el empeoramiento de la neuropatía periférica, pero puede tener un efecto escaso en el cambio en la calidad de vida comparado con el placebo. El inotersén puede estar asociado con un número de eventos adversos superior a la tasa de placebo, y esto se observa en un aumento del número de abandonos por los efectos secundarios en comparación con el placebo. Hubo una diferencia escasa o nula en la mortalidad o en el número de pacientes que presentaron efectos secundarios graves.

Los autores de la revisión no encontraron ningún estudio que abordara el tratamiento farmacológico para pacientes con otros tipos de PAF.

Tres de los cuatro estudios fueron financiados por el fabricante del fármaco que se investigó.

¿Cuán actualizada está esta revisión?

La evidencia está actualizada hasta noviembre de 2019.

Conclusiones de los autores: 

La evidencia sobre el tratamiento farmacológico de las PAF proveniente de los ECA se limita a la PAF-TTR. Ningún estudio compara directamente los tratamientos farmacológicos modificadores de la enfermedad para la PAF-TTR. Los resultados de los ensayos controlados con placebo indican que el tafamidis, el diflunisal, el patisirán y el inotersén pueden ser beneficiosos en la PAF-TTR, pero se necesitan más investigaciones. Dado que los estudios comparativos directos para la PAF-TTR se verán obstaculizados por el tamaño de la muestra y los costos necesarios para demostrar la superioridad de un fármaco sobre otro, se necesitan estudios abiertos, no aleatorizados y a largo plazo que monitoricen su eficacia y seguridad.

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Antecedentes: 

En la última década han estado disponibles los agentes farmacológicos modificadores de la enfermedad para la polineuropatía amiloidea familiar (PAF) por transtirretina (TTR), pero la evidencia sobre su eficacia y seguridad es escasa. Esta revisión se centra en el tratamiento farmacológico modificador de la enfermedad para las PAF por TTR y otros tipos de PAF. Esto abarca los estabilizadores cinéticos amiloideos, los disolventes de la matriz amiloidea y los inhibidores de los precursores amiloideos.

Objetivos: 

Evaluar y comparar la eficacia, la aceptabilidad y la tolerabilidad de los agentes farmacológicos modificadores de la enfermedad para las polineuropatías amiloideas familiares (PAF).

Métodos de búsqueda: 

El 18 de noviembre 2019, se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane Neuromuscular, en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, MEDLINE y en Embase. Se revisaron las listas de referencias de los artículos y libros de texto sobre las neuropatías periféricas. También se estableció contacto con expertos en el tema. Se buscó en los registros de ensayos clínicos y en los sitios web de los fabricantes.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o cuasialeatorizados que investigaron cualquier agente farmacológico modificador de la enfermedad en adultos con PAF.

El resultado primario fue la discapacidad debida a la progresión de la PAF. Los resultados secundarios fueron la gravedad de la neuropatía periférica, el cambio en el índice de masa corporal modificado (IMCm), la calidad de vida, la gravedad de la depresión, la mortalidad y los eventos adversos durante el ensayo.

Obtención y análisis de los datos: 

Se siguió la metodología Cochrane estándar.

Resultados principales: 

La revisión incluyó cuatro ECA con 655 pacientes con PAF-TTR. Los fabricantes de los fármacos investigados financiaron tres de los estudios. Los ensayos investigaron diferentes fármacos versus placebo y no se realizó un metanálisis.

Un ECA comparó el tafamidis con el placebo en la PAF-TTR en estadio precoz (128 participantes aleatorizados). El ensayo no exploró las medidas de resultados de discapacidad predeterminadas. Después de 18 meses, el tafamidis podría reducir la progresión de la neuropatía periférica un poco más que el placebo (Neuropathy Impairment Score [NIS] en las extremidades inferiores; diferencia de medias [DM] -3,21 puntos, intervalo de confidencia [IC] del 95%: -5,63 a -0,79; P = 0,009; evidencia de certeza baja). Sin embargo, el tafamidis podría generar una diferencia escasa a nula en el cambio de la calidad de vida entre los grupos (puntuación total de Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy [Norfolk QOL-DN]; DM -4,50 puntos, IC del 95%: -11,27 a 2,27; P = 0,19; evidencia de certeza muy baja). No se encontraron diferencias claras entre los grupos en el número de participantes que murieron (riesgo relativo [RR] 0,65; IC del 95%: 0,11 a 3,74; P = 0,63; evidencia de certeza muy baja), los que abandonaron por los eventos adversos (RR 1,29; IC del 95%: 0,30 a 5,54; P = 0,73; evidencia de certeza muy baja), o los que presentaron al menos un evento adverso grave durante el ensayo (RR 1,16, IC del 95%: 0,37 a 3,62; P = 0,79; evidencia de certeza muy baja).

Un ECA comparó el diflunisal con el placebo (130 participantes aleatorizados). En el mes 24, el diflunisal podría reducir más la progresión de la discapacidad (puntuación Kumamoto; DM -4,90 puntos, IC del 95%: -7,89 a -1,91; P = 0,002; evidencia de certeza baja) y la neuropatía periférica (NIS más 7 pruebas neurológicas; DM -18,10 puntos, IC del 95%: -26,03 a -10,17; P < 0,001; evidencia de certeza baja) en relación con el placebo. Después de 24 meses, los cambios con respecto al período inicial en la calidad de vida medida por la puntuación Short-Form Health Survey de 36 ítems no mostraron una diferencia clara entre los grupos para el componente físico (DM 6,10 puntos, IC del 95%: 2,56 a 9,64; P = 0,001; evidencia de certeza muy baja) y el componente mental (DM 4,40 puntos, IC del 95%: -0,19 a 8,99; P = 0,063; evidencia de certeza muy baja). No hubo una diferencia clara entre los grupos en el número de pacientes que murieron (RR 0,46; IC del 95%: 0,15 a 1,41; P = 0,17; evidencia de certeza muy baja), en el número de abandonos debidos a eventos adversos (RR 2,06; IC del 95%: 0,39 a 10,87; P = 0,39; evidencia de certeza muy baja), y en el número de pacientes que presentaron al menos un evento adverso grave (RR 0,77; IC del 95%: 0,18 a 3,32; P = 0,73; evidencia de certeza muy baja) durante el ensayo.

Un ECA comparó el patisirán con el placebo (225 participantes aleatorizados). Después de 18 meses, el patisirán redujo más la progresión de la discapacidad (escala de discapacidad general elaborada por Rasch; DM 8,90 puntos, IC del 95%: 7,00 a 10,80; P < 0,001; evidencia de certeza moderada) y la neuropatía periférica (NIS modificada más 7 pruebas neurológicas - versión de Alnylam; DM -33,99 puntos, IC del 95%: -39,86 a -28,13; P < 0,001; evidencia de certeza moderada) comparados con el placebo. En el mes 18, el cambio en la calidad de vida entre los grupos favoreció al patisirán (puntuación total de Norfolk QOL-DN; DM de cuadrados mínimos de -21,10 puntos, IC del 95%: -27,20 a -15,00; P < 0,001; evidencia de certeza baja). Hubo una diferencia entre grupos escasa o nula en el número de participantes que murieron (RR 0,61; IC del 95%: 0,21 a 1,74; P = 0,35; evidencia de certeza baja), los que abandonaron por los eventos adversos (RR 0,33; IC del 95%: 0,13 a 0,82; P = 0,017; evidencia de certeza baja), o que presentaron al menos un evento adverso grave (RR 0,91; IC del 95%: 0,64 a 1,28; P = 0,58; evidencia de certeza baja) durante el ensayo.

Un ECA comparó el inotersén con el placebo (172 participantes aleatorizados). El ensayo no exploró las medidas de resultados de discapacidad predeterminadas. Desde el comienzo hasta la semana 66, el inotersén redujo la progresión de la neuropatía periférica más que el placebo (NIS modificado más 7 pruebas neurológicas - versión Ionis; DM -19,73 puntos, IC del 95%: -26,50 a -12,96; P < 0,001; evidencia de certeza moderada). En la semana 65, el cambio en la calidad de vida entre los grupos favoreció al inotersén (puntuación total de Norfolk QOL-DN; DM -10,85 puntos, IC del 95%: -17,25 a -4,45; P < 0,001; evidencia de certeza baja). El inotersén podría aumentar ligeramente la mortalidad (RR 5,94; IC del 95%: 0,33 a 105,60; P = 0,22; evidencia de certeza baja) y la aparición de eventos adversos graves (RR 1,48; IC del 95%: 0,85 a 2,57; P = 0,16; evidencia de certeza baja) en comparación con el placebo. Se observaron más abandonos debidos a eventos adversos en el grupo de inotersén que en el de placebo (RR 8,57; IC del 95%: 1,16 a 63,07; P = 0,035; evidencia de certeza baja).

No hubo estudios que abordaran la apolipoproteína AI-PAF, la gelsolina-PAF y la beta-2-microglobulina-PAF.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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