本综述的目的是什么？
本综述的目的为评价用于治疗家族性淀粉样变多发性神经病（FAPs，Familial amyloid ployneuropathies）的药物是否能减少因神经损伤引起的残疾，降低神经损伤的严重程度以及改善营养状况、生活质量和抑郁。本研究综述了关于副作用的证据。
关键信息
迄今为止，针对FAP患者药物治疗的研究仅限于转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病（也称为TTR-FAP, transthyretin-FAP）。有四项试验将一种药物与安慰剂（一种无活性的、仿制的化合物）进行了比较，但没有试验将不同药物进行直接比较。本研究提供证据表明，所研究的四种药物（转甲状腺素蛋白稳定剂、二氟尼柳、patisiran 和inotersen ）可能对患有TTR-FAP 的人群有益，但仍有可能其实际疗效与此结果有所不同。由于药物间比较的研究受到证明某种药物的优越性和成本所需的研究样本的限制，所以需要对药物疗效进行长期监测的研究。
本综述的研究内容是什么？
FAPs 是一组由不溶性蛋白沉积物（原纤维）导致的遗传性进展性疾病。原纤维主要影响周围神经（脑和脊髓以外的神经）。原纤维由无法正确折叠的基因异常蛋白质组成，因此发生沉积。这个过程也发生在许多其他器官，包括心脏，肾脏和眼睛，所以此疾病很复杂。根据不同的纤维蛋白沉积物的类型和确切的遗传缺陷以确定FAP 的类型。到目前为止，TTR-FAP是最常见的FAP。肝移植是唯一的治疗方法，且只能在特定的情况下进行。但目前TTR-FAP患者开始可以使用某些可能影响疾病进程的药物。
本综述的主要结局是什么？
综述作者找到了4项相关研究，涉及655名成人TTR-FAP患者。
在一项研究中，早期TTR-FAP患者接受了18个月的转甲状腺素蛋白稳定剂（tafamidis）或安慰剂治疗。活动受限没有被测量。有证据表明，与安慰剂相比，转甲状腺素蛋白稳定剂可以同时减少周围神经病变进展患者的比例和神经损伤的平均改变程度（恶化）（基于力量和感觉评分）。转甲状腺素蛋白稳定剂是否对生活质量、死亡人数以及由于有害作用或任何严重副作用导致的脱落人群有影响尚不确定。
一项针对TTR-FAP 的24个月研究的证据表明，与安慰剂相比，二氟尼柳可稍微减轻因FAP进程导致的残疾，并减轻周围神经病变的恶化。二氟尼柳是否对生活质量、死亡人数、因副作用导致的辍学人数以及发生严重副作用的人数有影响尚不确定。
一项为期18个月的TTR-FAP患者研究结果表明，与安慰剂相比，patisiran可能会降低由于FAP进展而导致的残疾，并减轻周围神经病变的恶化。同时生活质量下降的幅度可能比安慰剂稍低。Patisiran对死亡人数、因副作用而导致脱落以及发生严重副反应的人数可能产生极小的影响，甚或没有影响。
在第四项研究中，TTR-FAP患者接受了66周的inotersen 或安慰剂治疗。活动受限没有被测量。这项研究表明，inotersen可能减轻周围神经病的恶化，但与安慰剂相比，对生活质量的改变影响可能很小。相较于安慰剂，因副作用而脱落人数增加也许可以解释inotersen 与高于安慰剂水平的不良事件数量有关。inotersen 对死亡人数以及发生严重副反应的人数可产生极小的影响，或没有影响。
该综述作者未发现任何针对其他类型FAP患者的药物治疗的研究。
以上四项研究中的三项由所研究药物的制造商资助。
本系统综述的时效性如何?
当前证据更新至2019年11月。
阅读完整摘要
在过去的十年中，转甲状腺素蛋白（TTR）相关的家族性淀粉样多发性神经病（FAP）的疾病修饰药物已经面市，但有关于其功效和安全性的证据有限。这篇综述的重点是针对TTR 相关的FAP 和其他FAP 的疾病修饰药物疗效，包括淀粉样蛋白动力学稳定剂，淀粉样蛋白基质溶剂和淀粉样蛋白前体抑制剂。
研究目的
评价和比较家族淀粉样蛋白多神经病（FAPs）疾病修饰药物的疗效、可接受性和耐受性。
检索策略
在2019年11月18日，我们检索了Cochrane神经肌肉专业注册库（ the Cochrane Neuromuscular Specialised Register），Cochrane对照试验中心注册库（ the Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL），MEDLINE和Embase。综述了有关周围神经病的文章和教科书的参考文献。联系了领域内专家。检索了临床试验注册库和制造商的网站。
纳入排除标准
纳入了随机对照试验（RCTs）或研究任何治疗FAP 的成年患者的疾病修饰药物的准RCT。
主要结局是因FAP疾病进程导致的残疾。次要结局是周围神经病变的严重程度、体重指数（mBMI）的变化、生活质量、抑郁症的严重程度、死亡率以及试验期间的不良事件。
资料收集与分析
本综述遵循标准的Cochrane方法学。
主要结果
综述包括4项涉及655例患TTR-FAP 受试者的RCT。试验药物的制造商资助了其中的三项研究。这些试验研究了不同药物与安慰剂的对比，我们没有对其进行meta分析。
一项RCT在早期TTR-FAP患者中比较了转甲状腺素蛋白稳定剂（tafamidis）和安慰剂（128位随机受试者）。该试验没有报告我们事先制定的残疾结局指标。18个月后，转甲状腺素蛋白稳定剂（tafamidis）可能使周围神经病变的进展比安慰剂略有减轻（下肢神经病变障碍评分（NISILL）；平均差异（MD）=-3.21，95%CI [-5.63, -0.79]； P = 0.009；低质量证据）。但是，转甲状腺素蛋白稳定剂（tafamidis）可能对两组之间的生活质量变化几乎没有差异（Norfolk QOL-DN总分； MD= -4.50，95%CI [-11.27, 2.27]； P = 0.19；极低质量证据）。两组在死亡人数（RR=0.65，95%CI [0.11, 3.74]; P=0.63；极低质量证据）、因不良事件而脱落的受试者数量（RR=1.29, 95%CI [0.30, 5.54]； P=0.73；极低质量证据），以及试验期间发生了至少一项严重不良事件的受试者数量（RR=1.16, 95%CI [0.37, 3.62]；P=0.79；极低质量证据）没有发现组间差异。
一项RCT将二氟尼柳与安慰剂进行了比较（130名随机受试者）。在第24个月，二氟尼柳相较于安慰剂可能会减缓残疾的进展（熊本评分（Kumamoto Score）； MD=-4.90, 95%CI [-7.89, -1.91]; P=0.002；低质量证据）和周围神经病变（NIS+7; MD=-18.10, 95%CI [-26.03, -10.17]; P <0.001；低质量证据）。24个月后，通过SF-36健康短期调查简表（SF-36, the 36-Item Short-Form Health Survey）所测得的生活质量相对于基线的变化表明，两组之间的生理健康部分（MD=6.10, 95%CI [2.56, 9.64]; P=0.001； （极低质量证据）与心理健康部分（MD=4.40, 95%CI [-0.19, 8.99]; P=0.063；极低质量证据）没有明显差异。两组在死亡人数（RR=0.46, 95%CI [0.15, 1.41]; P=0.17；极低质量证据）、因不良事件而脱落的人数（RR=2.06, 95%CI [0.39, 10.87]; P=0.39；极低质量证据），以及试验期间发生了至少一项严重不良事件的受试者数量（RR=0.77, 95%CI [0.18, 3.32]; P=0.73；极低质量证据）没有发现组间差异。
一项RCT将Patisiran 与安慰剂进行了比较（225名随机受试者）。18个月后，相较于安慰剂，patisiran 降低了残疾的进展（Rasch 整体残疾量表，R-ODS, Rasch-built Overall Disability Scale；最小二乘法MD=8.90, 95%CI [7.00, 10.80]; P<0.001；中等质量证据）和周围神经病变（mNIS+7-Alnylam；最小二乘法MD=-33.99, 95%CI [-39.86, -28.13]; P<0.001；中等质量证据）。在第18个月，两组之间patisiran更能改善生活质量（Norfolk QOL-DN总分；最小二乘法MD=-21.10, 95%CI[-27.20, -15.00]; P<0.001；低质量证据）。两组在死亡人数（RR=0.61, 95%CI [0.21, 1.74]; P=0.35；低质量证据）、因不良事件而脱落的人数（RR=0.33, 95%CI [0.13, 0.82]； P=0.017；低质量证据），以及试验期间发生了至少一项严重不良事件的受试者数量（RR=0.91, 95%CI [0.64, 1.28]; P=0.58；低质量证据）没有发现组间差异。
一项RCT 将Inotersen 与安慰剂进行了比较（172名随机受试者）。该试验没有报告我们事先制定的残疾结局指标。从基线到第66周，inotersen 较安慰剂更能减少周围神经病变的进展（mNIS+7-Ionis; MD=-19.73, 95%CI[-26.50, -12.96]; P<0.001；中等质量证据）。在第18个月，两组之间inotersen 更能改善生活质量（Norfolk QOL-DN总分；MD=-10.85, 95%CI[-17.25, -4.45]; P<0.001；低质量证据）。与安慰剂相比，Inotersen可能会稍微增加死亡率（RR=5.94, 95%CI [0.33, 105.60]; P=0.22；低质量证据）和严重不良事件的发生（RR=1.48, 95%CI [0.85, 2.57]; P=0.16；低质量证据）。与安慰剂组相比，在inotersen 组中观察到因不良事件而脱落的人数更多（RR=8.57, 95%CI [1.16, 63.07]; P=0.035；低质量证据）。
目前尚无针对载脂蛋白AI-FAP，凝溶胶蛋白-FAP 和β-2-微球蛋白-FAP的研究。
作者结论
RCT中FAP 的药物治疗证据仅限于TTR-FAP。尚无研究直接比较用于TTR-FAP 的可缓解疾病的药物治疗。安慰剂对照试验的结果表明，转甲状腺素蛋白稳定剂，二氟尼柳地氟尼松，Patisiran 和Inotersen可能对TTR-FAP有益，但还需要进一步研究。由于TTR-FAP 的直接比较研究将受到样本量和证明一种药物优于另一种药物所需的费用的困扰，因此还需要长期非随机、非盲研究来监测其疗效和安全性。
译者：陈雅珺（北京中医药大学志愿者），审校：张英英，北京中医药大学循证医学中心，2020年12月19日。
