Medicamentos dirigidos a la vía PI3K/AKT/mTOR para el cáncer endometrial avanzado localmente, metastásico o recidivante

¿Cuál es el objetivo de esta revisión?
Determinar si los fármacos que inhiben la vía PI3K/AKT/mTOR (conocidos como inhibidores PI3K, AKT y mTOR) pueden mejorar la supervivencia de las mujeres diagnosticadas con cáncer endometrial avanzado localmente (cáncer que se ha diseminado más allá del útero/matriz), metastásico o recidivante.

Mensajes clave
Existe evidencia de certeza baja de dos ensayos clínicos sobre el uso de fármacos dirigidos a la vía PI3K/AKT/mTOR en mujeres con cáncer endometrial avanzado localmente, metastásico o recidivante. Sobre la base del pequeño número de estudios completados, las mujeres que han recibido tratamiento previo para el cáncer endometrial avanzado o recidivante y han recibido un inhibidor mTOR pueden tener un riesgo menor de progresión del cáncer en comparación con las que recibieron quimioterapia o terapia hormonal de forma aislada. Sin embargo, en las mujeres que recibieron quimioterapia con inhibidores mTOR como parte del tratamiento cuando se les diagnosticó por primera vez la enfermedad avanzada, el tratamiento con inhibidores mTOR puede dar lugar a que la enfermedad progrese más rápidamente y probablemente con mayores complicaciones en comparación con la quimioterapia o la terapia hormonal sola. Aunque los inhibidores mTOR pueden cambiar el tiempo hasta la progresión del cáncer, puede haber poca o ninguna diferencia en el tiempo que las mujeres vivieron después del tratamiento (conocido como supervivencia general). Se espera la publicación de al menos cinco estudios que examinan la función de los inhibidores PI3K, AKT y mTOR en el cáncer endometrial avanzado o recidivante.

¿Qué se estudió en la revisión?
Por lo general, el tratamiento para las mujeres con cáncer endometrial metastásico o recidivante incluye radioterapia, quimioterapia, terapia endocrina o una combinación de estos tratamientos para intentar reducir o retardar el crecimiento del cáncer. La respuesta del cáncer a estos tratamientos es variable, pero en su mayoría moderada. Se necesitan tratamientos nuevos para mejorar los resultados. La vía PI3K/AKT/mTOR dentro de una célula del cáncer endometrial está implicada en el crecimiento del cáncer de endometrio, y se han desarrollado varios fármacos para dirigirse a esta vía con el objetivo de reducir el crecimiento de las células del cáncer de endometrio. Los mismos son conocidos como inhibidores PI3K, AKT y mTOR. Se encontraron estudios relevantes que consideraban los inhibidores mTOR. Los inhibidores mTOR se pueden administrar solos o en combinación con otros fármacos para el tratamiento del cáncer. Pueden administrarse junto con la quimioterapia o con la terapia endócrina. Los inhibidores mTOR actúan bloqueando la división y reproducción de las células cancerosas. Sus eventos adversos pueden incluir úlceras a lo largo del tracto digestivo (conocido como mucositis), inflamación de los tejidos pulmonares (conocido como neumonitis) y recuentos bajos de glóbulos rojos (anemia).

Se incluyen dos estudios que asignaron al azar a 361 mujeres. En un estudio, las mujeres recibieron un inhibidor mTOR (temsirolimus) en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, o los mismos fármacos quimioterapéuticos sin el inhibidor mTOR y con un tratamiento dirigido diferente (bevacizumab). Lo anterior formó parte del tratamiento de "primera línea" después del diagnóstico inicial de cáncer endometrial avanzado. En el segundo estudio, las mujeres con enfermedad recidivante o que habían sido tratadas con quimioterapia al menos una vez de forma previa recibieron un inhibidor mTOR (ridaforolimus) de forma aislada, en comparación con quimioterapia o terapia hormonal y ningún inhibidor mTOR.

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?
Para las mujeres que recibieron inhibidores mTOR como parte del primer tratamiento, puede haber un mayor riesgo de empeoramiento de la enfermedad con un inhibidor mTOR que con el tratamiento convencional y el bevacizumab. Sin embargo, para las mujeres con enfermedad recidivante que habían recibido quimioterapia de forma previa, la administración de un fármaco inhibidor mTOR puede reducir el riesgo de empeoramiento de la enfermedad en comparación con la quimioterapia adicional o los tratamientos hormonales. Estos resultados se basan en un solo estudio en cada ámbito de tratamiento.

Hubo efectos secundarios de los inhibidores mTOR. Las mujeres pueden ser más propensas a experimentar úlceras en el tracto digestivo con los inhibidores mTOR que las mujeres que recibieron tratamientos sin estos fármacos. Probablemente hubo poca o ninguna diferencia en las tasas de inflamación de los pulmones o de anemia entre las que recibieron inhibidores mTOR y las que no, aunque solo hay evidencia de certeza baja en cuanto al resultado. Ninguno de los estudios informó datos sobre la calidad de vida.

En la actualidad hay cinco ensayos clínicos que reclutando a mujeres. Se espera tener una respuesta más clara en la próxima actualización de esta revisión, una vez que los datos de estos estudios estén disponibles.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Se hicieron búsquedas de estudios que se habían publicado hasta enero de 2019.

Conclusiones de los autores: 

Hasta la fecha se han informado dos ECA, con evidencia de certeza baja. En un contexto de enfermedades recidivantes, los inhibidores mTOR pueden dar lugar a una mejoría en la supervivencia libre de progresión, aunque no se encontró ningún beneficio claro en la supervivencia general ni en la tasa de respuesta tumoral. Se espera la publicación de al menos cinco estudios en curso que investigan la función de los inhibidores PI3K/AKT/mTOR en el cáncer endometrial avanzado o recidivante antes de poder establecer conclusiones sobre su uso.

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Antecedentes: 

El cáncer de endometrio es uno de los tipos de cáncer ginecológico más frecuente en los países desarrollados. Por lo general, el tratamiento del cáncer endometrial avanzado incluye radioterapia, quimioterapia, terapia endocrina o una combinación de estos tratamientos. Sin embargo, los resultados de supervivencia son deficientes en la enfermedad avanzada o metastásica. Se necesitan mejores opciones de tratamiento sistémico para mejorar los resultados de supervivencia y de seguridad para estas mujeres. La vía PI3K/AKT/mTOR es una vía de señalización frecuentemente alterada en el cáncer endometrial. Los estudios de un solo brazo han informado algunos resultados alentadores de la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTOR en el cáncer endometrial avanzado o recidivante.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y la seguridad de los regímenes con inhibidores PI3K/AKT/mTOR en mujeres con cáncer endometrial avanzado localmente, metastásico o recidivante.

Métodos de búsqueda: 

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE y Embase hasta el 16 de enero de 2019; y en la International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) de la Organización Mundial de la Salud y ClinicalTrials.gov en julio de 2018. También se revisaron las listas de referencias de los estudios incluidos y las guías del cáncer endometrial.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban un régimen con un inhibidor PI3K/AKT/mTOR (solo o en combinación con otros tratamientos, como quimioterapia o tratamiento hormonal) versus un régimen de comparación sin un inhibidor PI3K/AKT/mTOR. No hubo restricciones sobre qué comparadores se incluyeron.

Obtención y análisis de los datos: 

Se extrajeron los datos de forma independiente y se evaluaron los riesgos de sesgo y la certeza de la evidencia. Las medidas de resultado primarias fueron la supervivencia libre de progresión y la toxicidad (grado 3/4, cuando estaba disponible). Se derivaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento y los cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos. Los resultados secundarios incluyeron la supervivencia general, la tasa de respuesta tumoral objetiva, la calidad de vida y la muerte relacionada con el tratamiento. Se utilizó GRADEproGDT para evaluar la certeza de la evidencia para los resultados más importantes (mediante el tratamiento de primera y segunda/tercera línea para la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general).

Resultados principales: 

Se incluyeron dos ECA con 361 mujeres. Un estudio evaluó los efectos del inhibidor mTOR temsirolimus en combinación con carboplatino/paclitaxel versus carboplatino/paclitaxel y bevacizumab en mujeres con cáncer endometrial avanzado o recidivante que no habían recibido tratamiento de forma previa. El segundo estudio comparó el inhibidor mTOR ridaforolimus solo versus progestina o quimioterapia según la elección del investigador en mujeres que habían recibido tratamiento previo para el cáncer endometrial metastásico o recidivante. Se identificaron cinco estudios en curso sobre los efectos de los inhibidores PI3K y AKT, la metformina y los inhibidores mTOR duales.

Para el tratamiento de primera línea, un régimen con inhibidores mTOR puede empeorar la supervivencia libre de progresión (CRI 1,43; IC del 95%: 1,06 a 1,93; 1 estudio, 231 participantes; evidencia de certeza baja), mientras que para el tratamiento de segunda/tercera línea, un inhibidor mTOR probablemente mejora la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia o el tratamiento endocrino (CRI 0,53; IC del 95%: 0,31 a 0,91; 1 estudio, 95 participantes; evidencia de certeza moderada). Hubo datos sobre la toxicidad disponibles en ambos estudios: la administración de un régimen de inhibidores mTOR puede aumentar el riesgo de mucositis de grado 3/4 (CR 10,42; IC del 95%: 1,34 a 80,74; 2 estudios, 357 participantes; evidencia de certeza baja), aunque puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en el riesgo de anemia o neumonitis intersticial (evidencia de certeza baja para ambas toxicidades). En general, las tasas de eventos fueron bajas. Para el tratamiento de primera línea, un régimen con inhibidores mTOR puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en la supervivencia general en comparación con la quimioterapia (CRI 1,32; IC del 95%: 0,98 a 1,78; 1 estudio, 231 participantes; evidencia de certeza baja). El resultado fue similar para el tratamiento de segunda/tercera línea (CR 1,06; IC del 95%: 0,70 a 1,61; un estudio, 130 participantes; evidencia de certeza baja). La administración de regímenes que contienen inhibidores mTOR puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en la respuesta tumoral en comparación con la quimioterapia o la terapia hormonal en el tratamiento de primera o segunda/tercera línea (primera línea: CR 0,93; IC del 95%: 0,75 a 1,17; 1 estudio, 231 participantes; segunda/tercera línea: CR 0,22; IC del 95%: 0,01 a 4,40; 1 estudio, 61 participantes; evidencia de certeza baja).

Ningún estudio recopiló o informó datos sobre la calidad de vida.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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