국소 진행성, 전이성 또는 재발성 자궁내막암에서의 PI3K/AKT/mTOR 경로를 대상으로 하는 약물

이 문헌고찰의 목표는 무엇인가?
PI3K/AKT/mTOR 경로를 저해하는 약물(PI3K, AKT, mTOR 억제제)이 국소 진행성(자궁 밖으로 더 퍼진 암), 전이성 또는 재발성 자궁내막암 환자의 생존률을 향상시킬 수 있는지를 알아보는 것이다.

주요 배경
국소 진행성, 전이성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 대상으로 PI3K/AKT/mTOR 경로를 표적으로 하는 약물의 사용에 대한 임상시험 2건으로부터 확실성이 낮은 근거가 도출되었다. 완료된 적은 수의 연구에 따르면, 사전 치료를 받은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자가 mTOR 억제제를 복용할 경우 암이 진행될 위험이 화학요법이나 호르몬 요법만 받은 환자들보다 낮다고 보고했다. 그러나 처음 진행성 질환 진단을 받았을 때 치료법의 일환으로 mTOR 억제제가 포함된 화학요법을 받은 여성들이 mTOR 억제제가 포함된 치료를 받을 경우 화학요법이나 호르몬 요법만 받은 환자들에 비해 병이 더 빨리 진행하고 합병증이 증가하는 결과로 이어질 수 있다. mTOR 억제제는 암이 진행되기까지 걸리는 시간을 바꿀 수 있지만 여성이 치료 후 생존한 기간 (전체생존률)에는 효과가 거의 없을 수도 있다. 진행성 및 재발성 자궁내막암에 있어서의 PI3K, AKT, mTOR의 역할에 대한 최소 5건의 연구가 발표되기를 기다리고 있다.

이 문헌고찰에서 무엇이 연구되었는가?
전이성 또는 재발성 자궁내막암을 가진 여성에 대한 치료는 암의 성장을 늦추기 위해 이루어지고 방사선 치료, 화학요법, 내분비 요법, 또는 이런 요법들의 조합이 사용된다. 이러한 치료법에 대한 암의 반응은 다양하지만 대체로 미미하다. 결과를 개선하기 위해서는 새로운 치료법이 필요하다. 자궁내막암 세포 내 PI3K/AKT/mTOR 경로의 경우 자궁내막암 성장에 관여하고 있으며, 자궁내막암 세포의 성장을 감소시킬 목적으로 이 경로를 목표로 하는 다양한 약물이 개발되었다. 이것들은 PI3K, AKT, mTOR 억제제라고 알려져 있다. mTOR 억제제를 살펴본 결과 mTOR 억제제는 단독으로 또는 다른 암 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 그것들은 화학요법이나 내분비 치료와 함께 주어질 수 있다. mTOR 억제제는 암세포가 분열하고 번식하는 것을 막아서 작용한다. 그들의 부작용으로는 소화관을 따라 있는 궤양(점막염), 폐조직의 염증(폐렴염), 적혈구 수치가 낮은(아니아혈증) 등이 있을 수 있다.

361명의 여성을 무작위로 조사한 두 가지 연구를 포함한다. 한 연구에서 여성은 다른 화학요법 약물과 조합하여 mTOR 억제제(템시롤리무스)를 받았거나, mTOR 억제제가 없는 동일한 화학요법 약물과 다른 표적치료제(베바시즈맵)를 받았다. 이것은 그들의 초기 자궁내막암 진단 후 '선행' 치료의 일부로 제공되었다. 두 번째 연구에서는 재발성 질환을 가지고 있거나 화학요법을 받기 전에 적어도 한 번 이상 항암치료를 받은 적이 있는 여성이 항암요법이나 호르몬요법, mTOR 억제제가 없는 것에 비해 스스로 mTOR 억제제(리다포롤리무스)를 받았다.

이 문헌고찰의 주요 결과는 무엇인가?
첫 번째 치료의 일환으로 mTOR 억제제를 투여받은 여성의 경우 기존 치료법이나 베바시주맙보다 mTOR 억제제로 질병이 악화될 위험이 더 높을 수 있다. 다만 이전에 항암치료를 받은 적이 있는 재발성 질환 여성의 경우 mTOR 억제제 약물을 투여하면 추가 항암치료나 호르몬 치료 등에 비해 질병이 악화될 위험이 줄어들 수 있다. 이러한 결과는 각 치료 환경에서 한 가지 연구만을 기반으로 한다.

mTOR 억제제로 인한 부작용이 있었다. 여성은 이러한 약물을 사용하지 않고 치료를 받은 여성보다 mTOR 억제제를 가진 소화관 내에서 궤양을 경험할 가능성이 더 높을 수 있다. 결과에 대한 확실성이 낮은 근거만 가지고 있지만, mTOR 억제제를 받은 사람들과 그렇지 않은 사람들 사이에 아마도 폐나 빈혈의 염증 비율에 거의 또는 전혀 차이가 없었을 것이다. 어떤 연구도 삶의 질 정보를 보고하지 않았다.

현재 여성을 모집하는 임상시험은 5건이다. 일단 이 연구들의 데이터가 이용 가능하게 되면, 이 검토의 다음 업데이트에서 더 명확한 답을 얻기를 바란다.

이 문헌고찰은 얼마나 최신 결과인가?
2019년 1월까지 출판된 연구들을 찾아보았다.

연구진 결론: 

두 개의 RCT가 현재까지 보고되었으며, 근거의 확실성은 낮다. 재발성 질환 환경에서 mTOR 억제제는 진행 없는 생존이 개선될 수 있지만, 전반적인 생존율이나 종양 반응률에서 뚜렷한 이점이 발견되지 않았다. PI3K/AKT/mTOR 억제제의 사용에 대한 결론을 도출할 수 있기 전에 선행 또는 재발 자궁내막암에서 PI3K/AKT/mTOR 억제제의 역할을 연구하는 적어도 5개의 진행 중인 연구의 발표를 기다리고 있다.

전체 초록 읽기
배경: 

자궁내막암은 선진국에서 가장 흔한 암 중 하나이다. 고도 자궁내막암의 치료는 대개 방사선 치료, 화학요법, 내분비 치료 또는 이것들의 조합을 포함한다. 그러나 생존 결과는 전이가 진행되거나 전이되는 질병에서는 좋지 않다. 이러한 여성들의 생존과 안전 결과를 향상시키기 위해 더 나은 체계적인 치료 방법이 필요하다. PI3K/AKT/mTOR 경로는 자궁내막암에서 자주 변경되는 신호전달 경로다. 단일 암 연구에서는 PI3K/AKT/mTOR 억제에서 진행되거나 재발한 자궁내막암에 대한 일부 고무적인 결과를 보고하였다.

목적: 

국소발달, 전이 또는 재발성 자궁내막암에 걸린 여성에게서 PI3K/AKT/mTOR 억제제 함유 요법의 효과와 안전성을 평가한다.

검색 전략: 

코크란 중앙통제시험 등록부, MEDLINE 및 Embase를 2019년 1월 16일까지 검색했고, 2018년 7월에는 세계보건기구(WHO ICTRP)의 국제임상시험등록플랫폼(WHO ICTRP)과 ClinicalTrials.gov을 검색했다. 또한 포함된 연구와 자궁내막암 지침의 참조 리스트를 검토했다.

선정 기준: 

PI3K/AKT/mTOR 억제제(단독 또는 화학요법이나 호르몬 치료와 같은 다른 치료법과 조합)와 양생법을 PI3K/AKT/mTO 억제제가 없는 대조군 양생법을 비교하는 RCT(무작위 대조 시험)를 포함했다. 어떤 대조군이 포함되었는지에 대한 제한은 없었다.

자료 수집 및 분석: 

독립적으로 데이터를 추출했고 편견의 위험과 근거의 확실성을 평가했다. 1차 결과 측정은 진행 없는 생존과 독성(가능한 경우 등급 3/4)이었다. 사건 발생 시간 결과에 대한 위험 비율(HR)과 이분법 결과에 대한 위험 비율(RR)을 도출했다. 2차 결과에는 전반적인 생존, 객관적인 종양 반응률, 삶의 질 및 치료 관련 사망이 포함되었다. 가장 중요한 결과(진행 없는 생존과 전반적인 생존을 위한 1차 및 2차/3차 치료로)에 대한 근거의 확실성을 평가하기 위해 SELDProGDT를 사용했다.

주요 결과: 

361명의 여성이 참여한 RCT 2개를 포함했다. 한 연구는 치료에서 mTOR 억제제 템시로리무스의 효과를 카보플라틴/paclitaxel 대 카보플라틴/paclitaxel 및 베바시즈맵과 결합하여 평가하였다. 두 번째 연구는 전이성 또는 재발성 자궁내막암에 대한 사전 치료를 받은 여성의 mTOR 억제제 Ridaforolimus 단독과 프로게스틴 또는 선택 화학요법을 비교했다. PI3K 및 AKT 억제제, 메트포민 및 이중 mTOR 억제제의 효과에 대한 5개의 진행 중인 연구를 확인했다.

1차 치료의 경우 mTOR 억제제 함유 섭생법은 진행 없는 생존을 악화시킬 수 있다(HR 1.43, 95% CI 1.06~1.93, 1차 연구, 231 참여자, 저확률 근거). 2차/3차 치료의 경우 mTOR 억제제는 화학요법이나 내분비 치료(HR 0.53, 95% CI 031 대비)에 비해 진행 없는 생존을 개선할 수 있다. 0.91; 1개의 연구, 95명의 참가자, 중간 수준의 근거). 독성에 대한 데이터는 두 연구 모두에서 이용할 수 있었다: mTOR 억제제 요법을 투여하면 3/4 점막염(RR 10.42, 95% CI 1.34 ~ 80.74; 2개 연구, 357명의 참여자, 저확률 근거)의 위험이 증가하지만, 빈혈 또는 간 폐염(두 독성 폐렴에 대한 낮은 확률)의 위험은 거의 또는 전혀 차이가 없을 수 있다.요약을 하다 전체적으로 이벤트 비율이 낮았다. 1차 치료의 경우, mTOR 억제제 함유 요법은 화학요법에 비해 전반적인 생존에 거의 차이가 없을 수 있다(HR 1.32, 95% CI 0.98~1.781 연구, 231 참여자, 저확률 근거). 이 결과는 2/3선 치료에서도 유사했다(HR 1.06, 95% CI 0.70~1.61; 연구 1회, 참가자 130명, 불확실성 증빙). mTOR 억제제 함유 요법을 투여하면 1차 치료나 2차/3차 치료에서 화학요법이나 호르몬 요법과 비교하여 종양 반응에 거의 또는 전혀 차이가 없을 수 있다(첫 번째 줄: RR 0.93, 95% CI 0.75 ~ 1.17, 1개 연구, 231명 참가자, 2/3번째 줄: RR 0.22, 95% CI 0.01 ~ 4.40, 1개 연구, 61개 참가자, 저확실성 근거).

두 연구 모두 삶의 질 데이터를 수집하거나 보고하지 않았다.

역주: 

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

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