هدف از این مطالعه مروری چیست؟
پی بردن به این موضوع که آیا داروهایی که مسیر PI3K/AKT/mTOR را مهار می‌کنند (که با عنوان مهارکننده‌های PI3K؛ AKT و mTOR شناخته می‌شوند) می‌توانند به بقای زنانی که مبتلا به سرطان آندومتر موضعی پیشرفته (سرطانی که فراتر از رحم گسترش یافته)، متاستاتیک یا عودکننده تشخیص داده شدند، کمک کنند یا خیر.
پیام‌های کلیدی
شواهدی با قطعیت پایین از دو کارآزمایی بالینی، درباره استفاده از داروهایی که مسیر PI3K/AKT/ mTOR را در زنان مبتلا به سرطان آندومتر موضعی پیشرفته، متاستاتیک یا عودکننده مورد هدف قرار می‌دهند، وجود دارد. براساس تعداد اندک مطالعات تکمیل شده، زنانی که درمان‌های قبلی را برای سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکننده دریافت کرده و تحت درمان با مهارکننده mTOR نیز بوده‌اند، ممکن است در مقایسه با کسانی که شیمی‌درمانی/درمان هورمونی به‌تنهایی را دریافت کرده‌اند، در معرض خطر کمتر پیشرفت سرطان خود باشند. با این حال، در زنانی که شیمی‌درمانی حاوی مهارکننده mTOR را به عنوان بخشی از درمان خود هنگام تشخیص بیماری پیشرفته دریافت کردند، درمان حاوی مهارکننده mTOR ممکن است منجر به پیشرفت سریع‌تر بیماری آنها و احتمالا افزایش عوارض در مقایسه با شیمی‌درمانی یا درمان هورمونی به‌تنهایی شود. اگرچه مهارکننده‌های mTOR ممکن است باعث تغییر مدت زمانی شود که طول می‌کشد تا سرطان در بیماران پیشرفت کند، ممکن است در مدت زمانی که زنان پس از درمان زندگی کردند تفاوت کمی گذاشته یا هیچ تفاوتی ایجاد نکنند (که به‌عنوان بقای کلی شناخته می‌شود). ما در انتظار انتشار حداقل پنج مطالعه هستیم که نقش PI3K؛ AKT و مهارکننده‌های mTOR را در سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکننده بررسی می‌کنند.
چه چیزی در این مطالعه مروری مورد بررسی قرار گرفت؟
درمان زنان مبتلا به سرطان آندومتر متاستاتیک یا عودکننده معمولا شامل پرتودرمانی، شیمی‌درمانی، درمان اندوکرین یا ترکیبی از این‌ها، به‌منظور تلاش برای کوچک کردن یا کم کردن سرعت رشد سرطان است. پاسخ سرطان به این درمان‌ها متغیر، اما اغلب متوسط است. درمان‌های جدیدی برای بهبود پیامدها مورد نیاز هستند. مسیر PI3K/AKT/mTOR داخل یک سلول سرطان آندومتر در رشد سرطان آندومتر دخیل است و داروهای مختلفی برای هدف قرار دادن این مسیر با هدف کاهش رشد سلول‌های سرطان آندومتر ایجاد شده‌اند. این موارد تحت عنوان مهارکننده‌های PI3K؛ AKT و mTOR شناخته می‌شوند. ما مطالعات مرتبطی را پیدا کردیم که به بررسی مهارکننده‌های mTOR پرداختند. مهارکننده‌های mTOR می‌توانند به‌تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای درمان سرطان تجویز شوند. آنها ممکن است همراه با شیمی‌درمانی یا همراه با درمان اندوکرین تجویز شوند. مهارکننده‌های mTOR با جلوگیری از تقسیم و تولید دوباره سلول‌های سرطانی عملکرد خود را نشان می‌دهند. عوارض جانبی آنها می‌تواند شامل زخم‌هایی در دستگاه گوارش (که با نام موکوزیت شناخته می‌شود)، التهاب بافت‌های ریه (که با نام پنومونیت شناخته می‌شود) و کم شدن تعداد سلول‌های قرمز خون (آنمی) باشد.
ما دو مطالعه را وارد کردیم که 361 زن را تصادفی‌سازی کرده بودند. در یک مطالعه، زنان یا مهارکننده mTOR (تمسیرولیموس (temsirolimus)) را در ترکیب با سایر داروهای شیمی‌درمانی دریافت کردند، یا همان داروهای شیمی‌درمانی را بدون مهارکننده mTOR و با یک درمان متفاوت هدفمند (بواسیزوماب (bevacizumab)) دریافت کردند. این رژیم درمانی به عنوان بخشی از درمان «خط اول» آنها پس از تشخیص اولیه سرطان آندومتر پیشرفته تجویز شد. در دومین مطالعه، زنان مبتلا به بیماری عودکننده یا کسانی که با شیمی‌درمانی درمان شده بودند، حداقل یک بار قبل از دریافت یک مهارکننده mTOR (ریدافورولیموس (ridaforolimus)) به‌تنهایی، با یک شیمی‌درمانی یا درمان هورمونی و بدون مهارکننده mTOR مقایسه شدند.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
برای زنانی که داروهای مهارکننده mTOR را به‌عنوان بخشی از اولین درمان خود دریافت کردند، ممکن است خطر بیشتر وخیم شدن بیماری با یک مهارکننده mTOR نسبت به درمان متداول و بواسیزوماب وجود داشته باشد. با این حال، برای زنان مبتلا به بیماری عودکننده که قبلا شیمی‌درمانی دریافت کرده بودند، دریافت یک داروی مهارکننده mTOR ممکن است خطر وخیم شدن بیماری را در مقایسه با شیمی‌درمانی بیشتر یا درمان‌های هورمونی کاهش دهد. این نتایج براساس یک مطالعه در هر محیط درمان به دست آمده‌اند.
عوارض جانبی ناشی از مهارکننده‌های mTOR دیده شد. زنان ممکن است به‌احتمال زیاد با مهارکننده‌های mTOR نسبت به زنانی که درمان‌ها را بدون این داروها دریافت کردند، دچار زخم‌هایی درون دستگاه گوارش شوند. در میزان التهاب ریه‌ها یا کم‌خونی بین کسانی که مهارکننده‌های mTOR را دریافت کرده‌اند و کسانی که آن را دریافت نکردند، تفاوت کمی وجود داشته یا اصلا هیچ تفاوتی وجود نداشت، هرچند ما درباره نتیجه فقط شواهدی با قطعیت پایین در دست داریم. هیچ یک از مطالعات اطلاعاتی را درباره کیفیت زندگی گزارش نکردند.
در حال حاضر پنج کارآزمایی بالینی که در حال بررسی زنان هستند، وجود دارد. ما امیدواریم که در بهروزرسانی بعدی این مطالعه مروری، زمانی‌که داده‌های به‌دست آمده از این مطالعات دردسترس قرار می‌گیرند، به پاسخ شفاف‌تری برسیم.
این مطالعه مروری تا چه زمانی بهروزرسانی شده است؟
ما برای یافتن مطالعاتی که تا ژانویه 2019 منتشر شده بودند، به جست‌وجو پرداختیم.
تا به امروز دو RCT، با شواهدی با قطعیت پایین، گزارش شده‌اند. در شرایط بیماری عودکننده، مهارکننده‌های mTOR ممکن است منجر به بهبود بقای بدون پیشرفت بیماری شوند، اما ما هیچ منفعت روشنی را در بقای کلی یا میزان پاسخ تومور پیدا نکردیم. ما در انتظار انتشار حداقل پنج مطالعه در حال انجام هستیم که نقش مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR را در سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکننده، قبل از اینکه هرگونه نتیجه‌گیری در مورد استفاده از آنها گرفته شود، بررسی می‌کنند.
سرطان آندومتر یکی از شایع‌ترین سرطان‌های زنان‌در کشورهای توسعه‌یافته است. درمان سرطان آندومتر پیشرفته معمولا شامل پرتودرمانی، شیمی‌درمانی، درمان اندوکرین یا ترکیبی از این موارد است. با این حال، پیامدهای بقا در بیماری پیشرفته یا متاستاتیک ضعیف است. گزینه‌های بهتر درمان سیستمیک برای بهبود پیامدهای بقا و ایمنی برای این زنان مورد نیاز است. مسیر PI3K/AKT/mTOR یک مسیر سیگنال‌دهی اغلب تغییریافته در سرطان آندومتر است. مطالعات تک بازویی، برخی نتایج دلگرم‌کننده‌ای را از مهار PI3K/AKT/mTOR در سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکننده گزارش کرده‌اند.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی رژیم‌های درمانی حاوی مهارکننده PI3K/AKT/mTOR در زنان مبتلا به سرطان آندومتر موضعی پیشرفته، متاستاتیک یا عودکننده.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ و Embase را تا 16 ژانویه 2019 جست‌وجو کردیم؛ و نیز پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) و ClinicalTrials.gov را تا جولای 2018 بررسی کردیم. ما هم‌چنین فهرست منابع مطالعات وارد شده و دستورالعمل‌های سرطان آندومتر را بررسی کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را انتخاب کردیم که به مقایسه رژیم درمانی حاوی یک مهارکننده PI3K/AKT/mTOR (به‌تنهایی یا در ترکیب با درمان‌های دیگر، مانند شیمی‌درمانی یا درمان هورمونی) در برابر یک رژیم مقایسه‌کننده بدون حضور مهارکننده PI3K/AKT/mTor پرداخته بودند. هیچ محدودیتی که در آن مقایسه‌کننده(ها) انتخاب شدند، وجود نداشت.
ما داده‌ها را به‌طور مستقل استخراج کردیم، و خطر سوگیری (bias) و قطعیت شواهد را ارزیابی کردیم. معیارهای پیامد اولیه، بقای بدون پیشرفت و سمیت بودند (درجه 3/4 در صورت موجود بودن). ما نسبت‌های خطر (HRs) را برای پیامدهای زمان تا رخداد (time-to-event) و خطرهای نسبی (RRs) را برای پیامدهای دو حالتی استنتاج کردیم. پیامدهای ثانویه شامل بقای کلی، میزان پاسخ عینی (objective) تومور، کیفیت زندگی و مرگ مرتبط با درمان بودند. ما از GRADEproGDT برای ارزیابی قطعیت شواهد در مورد مهم‌ترین پیامدها (توسط درمان خط اول و درمان خط دوم/سوم برای بقای بدون پیشرفت و بقای کلی) استفاده کردیم.
ما دو RCT را که شامل 361 زن بودند، انتخاب کردیم. یک مطالعه، اثرات مهارکننده mTOR تمسیرولیموس (temsirolimus) را در ترکیب با کربوپلاتین/پاکلی‌تاکسل (carboplatin/paclitaxel) در برابر کربوپلاتین/پاکلی‌تاکسل و بواسیزوماب (bevacizumab) در درمان اولیه زنانی که مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکننده هستند، مورد ارزیابی قرار داد. مطالعه دوم، مهارکننده mTOR ریدافورولیموس (ridaforolimus) را به‌تنهایی در مقابل پروژستین (progestin) یا انتخاب محقق شیمی‌درمانی، در زنانی که قبلا درمان را برای سرطان آندومتر متاستاتیک یا عودکننده دریافت کرده بودند، مقایسه کرد. ما پنج مطالعه درحال انجام را در مورد اثرات مهارکننده‌های PI3K و AKT، متفورمین و مهارکننده‌های دوگانه mTOR شناسایی کردیم.
برای درمان خط اول، یک رژیم درمانی حاوی مهارکننده mTOR ممکن است بقای بدون پیشرفت را بدتر کند (HR: 1.43؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.93؛ 1 مطالعه؛ 231 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین)، درحالی که برای درمان خط دوم/سوم، یک مهارکننده mTOR احتمالا بقای بدون پیشرفت را در مقایسه با شیمی‌درمانی یا درمان اندوکرین بهبود می‌بخشد (HR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.91؛ 1 مطالعه؛ 95 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). اطلاعات مربوط به سمیت از هر دو مطالعه در دسترس بود: تجویز یک رژیم درمانی حاوی مهارکننده mTOR ممکن است خطر ابتلا به موکوزیت درجه 3 و 4 را افزایش دهد (RR: 10.42؛ 95% CI؛ 1.34 تا 80.74؛ 2 مطالعه؛ 357 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین)، اما ممکن است در خطر ابتلا به کم‌خونی یا پنومونیت بینابینی (interstitial) منجر به تفاوت کمی شده یا هیچ تفاوتی ایجاد نکند (شواهد با قطعیت پایین برای هر دو سمیت). به‌طور کلی، میزان رویداد پایین بود. برای درمان خط اول، یک رژیم درمانی حاوی مهارکننده mTOR ممکن است در بقای کلی در مقایسه با شیمی‌درمانی منجر به تفاوت کمی شده یا هیچ تفاوتی ایجاد نکند (HR: 1.32؛ 95% CI؛ 0.98 تا 1.78؛ 1مطالعه؛ 231 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین). این یافته برای درمان خط دوم/سوم مشابه بود (HR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.61؛ 1 مطالعه؛ 130 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین). تجویز رژیم‌های حاوی مهارکننده mTOR در مقایسه با شیمی‌درمانی یا درمان هورمونی در درمان خط اول یا خط دوم/سوم، ممکن است در پاسخ تومور منجر به تفاوت کمی شده یا هیچ تفاوتی ایجاد نکند (خط اول: RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.17؛ 1 مطالعه؛ 231 شرکت‌کننده؛ خط دوم/سوم: RR: 0.22؛ 95% CI؛ 0.01 تا 4.40؛ 1 مطالعه؛ 61 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین).
هیچ مطالعه‌ای نه داده‌های مربوط به کیفیت زندگی را جمع‌آوری کرد نه داده‌های مربوط به کیفیت زندگی را گزارش داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.