针对局部晚期、转移性或复发性子宫内膜癌的PI3K/AKT/mTOR通路药物

这篇系统综述的目的是什么?
要找出抑制PI3K/AKT/mTOR通路的药物(称为PI3K、AKT和mTOR抑制剂)是否可以提高被诊断为局部晚期(已经扩散到子宫/子宫外的癌症)、转移性或复发性子宫内膜癌的妇女的生存期。

关键信息
两项临床试验关于在患有局部晚期、转移性或复发性子宫内膜癌的妇女中使用针对PI3K/AKT/mTOR通路的药物的证据确定性很低。基于少数已完成的研究,与仅接受化疗/内分泌治疗的妇女相比,曾接受过晚期或复发性子宫内膜癌治疗并接受mTOR抑制剂的妇女癌症进展的风险较低。然而,在接受mTOR抑制剂化疗作为治疗一部分的妇女,当第一次被诊断为晚期疾病时,与单独使用化学疗法或内分泌疗法相比,含有mTOR抑制剂的治疗可能导致其疾病进展更快,并可能增加并发症的发生。虽然mTOR抑制剂可能会改变其癌症进展所需的时间,但女性在治疗后存活的时间(称为总生存期)可能差别不大或没有差别。我们等待至少五项研究的发表,研究PI3K、AKT和mTOR抑制剂在晚期或复发性子宫内膜癌中的作用。

本综述的研究内容是什么?
转移性或复发性子宫内膜癌的妇女的治疗通常包括放疗、化疗、内分泌治疗或这些组合,以试图缩小肿瘤或减缓癌症的生长。癌症对这些治疗的反应是不同的,但大多中等。需要新的治疗方法来改善结果。子宫内膜癌细胞内的PI3K/AKT/mTOR通路参与子宫内膜癌的生长,并且开发了多种药物以此通路作为靶目标,目的是减少子宫内膜癌细胞的生长。这些药物称作PI3K、AKT和mTOR抑制剂。我们发现了有关mTOR抑制剂的相关研究。 mTOR抑制剂可以单独使用,也可以与其他癌症治疗药物联合使用。它们可能与化疗或内分泌治疗一起进行。mTOR抑制剂通过阻止癌细胞分裂和繁殖来作用。其不良事件包括消化道的溃疡(称为粘膜炎)、肺组织炎症(称为肺炎)和红细胞计数低(贫血)。

我们纳入了两项随机研究,共361名女性。在一项研究中,妇女接受mTOR抑制剂(替西罗莫司)与其他化疗药物相结合的治疗方案,或使用相同的化疗药物而没有mTOR抑制剂,却与不同的靶向药(贝伐单抗)联合治疗。这是他们在初步诊断晚期子宫内膜癌后,作为他们“一线”治疗的一部分。在第二项研究中,比较了没有化疗或内分泌治疗且没有mTOR抑制剂的妇女,和接受mTOR抑制剂(ridaforolimus)之前,患有复发性疾病或接受过至少一次化疗的妇女。

本综述的主要结果是什么?
对于接受mTOR抑制剂药物作为初次治疗一部分的妇女,使用mTOR抑制剂使疾病恶化的风险可能高于常规治疗和贝伐单抗。但是,对于以前曾接受过化疗的复发性疾病女性,与进一步的化疗或内分泌治疗相比,接受mTOR抑制剂药物可降低疾病恶化的风险。这些结果仅基于一项针对每种治疗设置的研究。

mTOR抑制剂会带来一定副作用。与未接受这些药物治疗的女性相比,接受mTOR抑制剂的女性更有可能在消化道发生溃疡。我们仅有低质量证据认为,接受mTOR抑制剂的人和没有接受mTOR抑制剂的人之间的肺部炎症或贫血发炎率差异几乎没有或没有差异。沒有研究報告生活质量相关信息。

目前有五项临床试验正在招募妇女。我们希望,一旦这些研究的数据可用,在此综述的下一次更新时,有一个更明确的答案。

这篇综述的时效性如何?
我们检索了截止于2019年1月发表的研究。

作者结论: 

迄今为止,报告的两个随机对照试验,证据确定性很低。在复发性疾病环境中,mTOR抑制剂可改善无进展存活期,但我们发现在总生存期或肿瘤缓解率方面没有明显获益。我们等待至少五项正在进行的研究,研究 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂在晚期或复发性子宫内膜癌中的作用,然后才能得出任何关于其使用的结论。

阅读摘要全文
研究背景: 

子宫内膜癌在发达国家是最为常见的妇科癌症。晚期子宫内膜癌的治疗通常涉及放疗、化疗、内分泌治疗或是综合疗法。然而,在晚期或转移性疾病中,生存结局较差。需要更好的系统治疗方案,以改善这些妇女的生存和安全性结局。PI3K/AKT/mTOR通路是子宫内膜癌中常见的调节信号通路。单臂研究报告了在晚期或复发性子宫内膜癌中PI3K/AKT/mTOR抑制的所带来的一些令人鼓舞的结果。

研究目的: 

评价患有局部晚期、转移性或复发性子宫内膜癌的妇女中含PI3K/AKT/mTOR抑制剂疗法的疗效和安全性。

检索策略: 

本综述检索了Cochrane中心试验注册库( Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL),MEDLINE,Embase截止到2019年1月16日;世界卫生组织国际临床试验注册平台 (WHO ICTRP)以及ClinicalTrials.gov,截止到2018年7日。我们还评价了纳入研究和子宫内膜癌指南中参考文献列表。

纳入排除标准: 

我们纳入了随机对照试验(RCTs),将PI3K/AKT/mTOR抑制剂(单独或与化疗或内分泌治疗)结合使用)与不含PI3K/AKT/mTOR抑制剂进行比较。对于纳入何种比较并没有进行限制。

资料收集与分析: 

我们独立提取数据,评价偏倚风险和证据的确定性。主要结局是无进展期生存期和毒性评估(3/4级如适用)。我们使用了时间-事件结局的风险比(HRs)和二分类结局的比值比(RRs)。次要结局包括总生存期、研究对象肿瘤缓解率、生活质量和与治疗有关的死亡。我们使用 GRADEproGDT 来评价大部分重要结局的证据等级(通过一线和二线/三线治疗,实现无进展生存和总生存)。

主要结果: 

我们纳入了两个,共涉及361名妇女的随机对照临床研究。一项研究评估了mTOR抑制剂替西罗莫司联合卡铂/紫杉醇与卡铂/紫杉醇和贝伐单抗相比,在未接受治疗的晚期或复发性子宫内膜癌女性中的作用。第二项研究比较了先前接受过转移性或复发性子宫内膜癌治疗的妇女中单独mTOR抑制剂ridaforolimus与孕激素或研究者选择的化疗方案的比较。我们发现了五项正在进行的研究,关于 PI3K 和 AKT 抑制剂、二甲双胍和双 mTOR 抑制剂的影响。

对于一线治疗,含有mTOR抑制剂的疗程可能会恶化无进展生存期(HR=1.43, 95% CI [1.06, 1.93];1 项研究,231 名受试者;低质量证据),而对于二线/三线治疗,mTOR 抑制剂可能与化疗或内分泌治疗相比提高无进展存活率(HR=0.53, 95% CI [0.31, 0.91];1 项研究,95受试者;中等质量证据)。 两项研究的关于毒性的资料显示,给予mTOR抑制剂可能增加3/4级黏膜炎的危险(RR=10.42, 95% CI [1.34, 80.74]; 2项研究,357名受试者;低质量证据),但可能导致贫血或间质性肺炎的风险几乎没有差异(毒性均为低质量证据)。总的来说,不良事件的发生率低。对于一线治疗,含有mTOR抑制剂的疗法与化疗相比,总生存期可能几乎没有差别(HR=1.32, 95% CI [0.98, 1.78],1项研究,231 名受试者;低质量证据)。这一发现与第二/三线治疗相似( HR=1.06, 95% CI [0.70, 1.61];1 项研究,130 名受试者;低质量证据)。与一线或二线/三线治疗化疗或内分泌治疗相比,给予mTOR抑制剂的治疗方案可能在肿瘤缓解上很小或者没有差异(一线:RR=0.93, 95% CI [0.75, 1.17];1项研究,231名受试者;第二线/第三线治疗:RR=0.22, 95% CI [ 0.01, 4.40],1项研究,61名受试者,低质量证据)。

两项研究均未报告生活质量结局。

翻译备注: 

译者:赖怡(四川省成都市妇女儿童中心医院),审校:杨鸣(北京中医药大学循证医学中心)。2020年7月22日。

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