Antecedentes
La epilepsia es un trastorno neurológico frecuente en el que las descargas eléctricas anormales en el cerebro provocan crisis epilépticas recurrentes. En esta revisión, se estudiaron dos tipos de crisis epilépticas: las crisis focales que comienzan en un área del cerebro y las crisis tónico-clónicas de inicio generalizado que comienzan en ambos hemisferios cerebrales simultáneamente.
En alrededor del 70% de las personas con epilepsia, las crisis se pueden controlar y, en la mayoría, las crisis convulsivas se controlan con un único medicamento antiepiléptico. Actualmente, en el Reino Unido, las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para adultos y niños recomiendan la carbamazepina o la lamotrigina como las primeras opciones de tratamiento que deben probarse para personas con convulsiones focales recién diagnosticadas y el valproato sódico para personas con convulsiones tónico-clónicas generalizadas recién diagnosticadas; sin embargo, se dispone de varios otros tratamientos con medicamentos antiepilépticos.
La elección del primer medicamento antiepiléptico para una persona con crisis convulsivas de diagnóstico reciente es muy importante y se debe realizar teniendo en cuenta la evidencia de calidad alta de la efectividad de dichos medicamentos para controlar las crisis y si se asocian con efectos secundarios. También es importante que los medicamentos apropiados para diferentes tipos de crisis convulsivas se comparen entre sí.
Métodos de la revisión
Los medicamentos antiepilépticos de interés para esta revisión fueron la carbamazepina, la fenitoína, el valproato de sodio, la fenobarbitona, la oxcarbazepina, la lamotrigina, la gabapentina, el topiramato, el levetiracetam, la zonisamida, el acetato de eslicarbazepina y la lacosamida. En esta revisión, se evaluó la evidencia de 89 ensayos clínicos controlados aleatorizados que compararon dos o más de los medicamentos de interés en función de su efectividad para controlar las crisis convulsivas (es decir, si las personas tuvieron recurrencias de las crisis o tuvieron períodos prolongados sin crisis [remisión]) y la tolerabilidad de cualquier efecto secundario de los medicamentos. Se pudieron combinar los datos de 14 789 personas de 39 de los 89 ensayos; de las 7251 personas restantes de 50 ensayos, no se dispuso de datos para utilizarlos en esta revisión. No se dispuso de datos de personas que recibieran acetato de eslicarbazepina.
En esta revisión, se realizaron dos tipos de análisis; en primer lugar, se combinaron los datos disponibles de comparaciones directas entre dos medicamentos en ensayos clínicos y, en segundo lugar, se realizó un análisis para combinar toda la información de los ensayos clínicos en una "red" de 11 medicamentos. Este análisis permitió comparar medicamentos en la red que no se habían comparado previamente entre sí en los ensayos clínicos.
Resultados clave
El análisis en "red" mostró que, en las personas con crisis focales y en aquellas con crisis generalizadas, los medicamentos más antiguos (fenobarbitona y fenitoína) fueron mejores opciones que los otros medicamentos en cuanto al control de las crisis convulsivas, pero que estos medicamentos más antiguos fueron los peores en cuanto a la retención a largo plazo (interrupción del tratamiento) en comparación con los más modernos como lamotrigina y levetiracetam. El valproato sódico fue la mejor opción entre todos los medicamentos para lograr el control y la remisión de las crisis tónico-clónicas generalizadas.
Los efectos secundarios comunicados con mayor frecuencia con todos los medicamentos fueron somnolencia o fatiga, dolor de cabeza o migraña, trastornos gastrointestinales (molestias estomacales), mareo o debilidad y sarpullido o trastornos de la piel.
Calidad de la evidencia
Esta revisión proporciona evidencia de calidad alta de personas con crisis convulsivas focales y evidencia de calidad moderada a alta de personas con crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, ya que hubo menos información disponible de algunos de los medicamentos de interés en las personas con este tipo de crisis convulsiva.
Conclusiones
Los resultados de la presente revisión apoyan las guías NICE de que la carbamazepina y la lamotrigina son opciones apropiadas como primer tratamiento para las personas con crisis convulsivas de inicio focal y también muestran que el levetiracetam sería una primera opción de tratamiento apropiada. Los resultados de la presente revisión también apoyan la administración del valproato de sodio como primera opción de tratamiento en las personas con crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas y muestran que la lamotrigina y el levetiracetam serían primeras opciones alternativas de tratamiento apropiadas, en particular, en embarazadas o pacientes que consideran la posibilidad de quedar embarazadas, en las que el valproato de sodio podría no ser una opción apropiada de tratamiento.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
La evidencia está actualizada hasta abril de 2021.
La evidencia de certeza alta muestra que en las personas con crisis epilépticas de inicio focal, las opciones terapéuticas actuales de primera línea, carbamazepina y lamotrigina, así como el nuevo fármaco levetiracetam, muestran el mejor perfil en cuanto a fracaso del tratamiento y el control de las crisis como tratamientos de primera línea. En personas con crisis tónico-clónicas generalizadas (con o sin otro tipo de crisis epilépticas), el tratamiento de primera línea con valproato sódico tiene el mejor perfil en comparación con cualquier tratamiento, pero la lamotrigina y el levetiracetam podrían ser los tratamientos alternativos de primera línea, especialmente en aquellas personas en quienes el valproato de sodio podría no ser una opción apropiada de tratamiento. Se necesita más evidencia de ensayos controlados aleatorizados que recluten a personas con crisis tónico-clónicas generalizadas (con o sin otros tipos de crisis).
Ésta es una versión actualizada de la revisión Cochrane original publicada en 2017.
La epilepsia es una afección neurológica frecuente, con una prevalencia mundial de alrededor del 1%. Aproximadamente, del 60% al 70% de las personas con epilepsia logrará una remisión de las crisis convulsivas a más largo plazo, y la mayoría logra esa remisión poco después del comienzo de la farmacoterapia antiepiléptica. La mayoría de las personas con epilepsia son tratadas con un único fármaco antiepiléptico (monoterapia) y las guías actuales del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en el Reino Unido para adultos y niños recomiendan la carbamazepina o la lamotrigina como tratamiento de primera línea para las crisis convulsivas de inicio focal y el valproato de sodio para las crisis convulsivas de inicio generalizado; sin embargo, se dispone de una serie de otros tratamientos con fármacos antiepilépticos (FAE) y se necesita evidencia sobre su efectividad comparativa para fundamentar las opciones terapéuticas.
Comparar el tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento, la remisión y la primera crisis convulsiva de 12 FAE (carbamazepina, fenitoína, valproato de sodio, fenobarbitona, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, levetiracetam, zonisamida, acetato de eslicarbazepina, lacosamida) que se utilizan actualmente como monoterapia en niños y adultos con crisis convulsivas de inicio focal (focal simple, focal compleja o secundaria generalizada) o crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas con o sin otros tipos de crisis convulsivas generalizadas (ausencia, mioclonía).
Para la última actualización se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos el 12 de abril de 2021: el Registro Cochrane de Estudios (CRS Web), que incluye PubMed, Embase, ClinicalTrials.gov, la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos (ICTRP) de la Organización Mundial de la Salud, el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials; CENTRAL), el Registro especializado del Grupo Cochrane de Epilepsia (Cochrane Epilepsy Group) y MEDLINE (Ovid, 1946 a 9 de abril de 2021). Se hicieron búsquedas manuales en revistas relevantes y se estableció contacto con compañías farmacéuticas, investigadores de ensayos originales y expertos en el tema.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados con diseño de monoterapia en adultos o niños con crisis convulsivas de inicio focal o crisis convulsivas tónico-clónicas de inicio generalizado (con o sin otros tipos de crisis convulsivas generalizadas).
Esta fue una revisión de datos individuales de participantes (DIP) y metanálisis en red (MAR). El desenlace principal fue el “tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento” y los desenlaces secundarios fueron el “tiempo transcurrido hasta alcanzar una remisión de 12 meses”, el “tiempo transcurrido hasta alcanzar una remisión de seis meses” y el “tiempo transcurrido hasta la primera crisis epiléptica tras la asignación al azar”.
Se realizó un MAR frecuentista para combinar la evidencia directa con la indirecta en la red de tratamiento de 12 fármacos. La inconsistencia entre las estimaciones pareadas directas y el MAR se investigó mediante la separación de nodos.
Los resultados se presentan como cocientes de riesgos instantáneos (CRI) con intervalo de confianza (IC) del 95% y la certeza de la evidencia se evaluó con el sistema CiNeMA, basado en el método GRADE. También se proporcionó un resumen narrativo de los eventos adversos comunicados con mayor frecuencia.
Se proporcionaron los DIP de al menos un desenlace de esta revisión para 14 789 de un total de 22 049 participantes elegibles (67% de los datos totales) de 39 de los 89 ensayos elegibles (43% de los ensayos totales). No fue posible incluir en el análisis los DIP de los 50 ensayos restantes por diversos motivos, como la imposibilidad de establecer contacto con un autor o un patrocinador para solicitar los datos, que los datos se habían perdido o ya no estaban disponibles, que los costes y los recursos requeridos para prepararlos eran prohibitivos, o por limitaciones de las autoridades locales o específicas de los países. No se dispuso de DIP de un único ensayo de acetato de eslicarbazepina, por lo que este FAE no se pudo incluir en el MAR.
El metanálisis en red mostró evidencia de certeza alta de que para el desenlace principal, "tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento", en las personas con convulsiones focales; la lamotrigina funciona mejor que la mayoría de los otros tratamientos con respecto al fracaso del tratamiento por cualquier motivo y por eventos adversos, incluida la carbamazepina, que es el otro tratamiento de primera línea; los CRI (IC del 95%) para el fracaso del tratamiento por cualquier motivo para la lamotrigina versus: levetiracetam 1,01 (0,88 a 1,20), zonisamida 1,18 (0,96 a 1,44), lacosamida 1,19 (0,90 a 1,58), carbamazepina 1,26 (1,10 a 1,44), oxcarbazepina 1,30 (1,02 a 1,66), valproato sódico 1,35 (1,09 a 1,69), fenitoína 1,44 (1,11 a 1,85), topiramato 1,50 (1,23 a 1,81), gabapentina 1,53 (1,26 a 1,85), fenobarbitona 1,97 (1,45 a 2,67). No se mostraron diferencias significativas entre la lamotrigina y el levetiracetam en ningún desenlace de fracaso del tratamiento, y ambos FAE parecieron funcionar mejor que todos los demás.
En personas con crisis de inicio generalizado, la evidencia fue más escasa y de certeza moderada; ningún otro tratamiento funcionó mejor que el tratamiento de primera línea con valproato sódico, pero no hubo diferencias entre el valproato sódico, la lamotrigina o el levetiracetam con respecto al fracaso del tratamiento; los CRI (IC del 95%) para el fracaso del tratamiento por cualquier motivo del valproato sódico versus lamotrigina 1,06 (0,81 a 1,37), levetiracetam 1,13 (0,89 a 1,42), gabapentina 1,13 (0,61 a 2,11), fenitoína 1,17 (0,80 a 1,73), oxcarbazepina 1,24 (0,72 a 2,14), topiramato 1,37 (1,06 a 1,77), carbamazepina 1,52 (1,18 a 1,96), fenobarbitona 2,13 (1,20 a 3,79) y lacosamida 2,64 (1,14 a 6,09).
El metanálisis en red también mostró evidencia de certeza alta para los desenlaces secundarios de remisión, pocas diferencias destacables se observaron en función del tipo de crisis epiléptica; en personas con crisis convulsivas focales, la carbamazepina funcionó mejor que la gabapentina (remisión durante 12 meses) y el valproato sódico (remisión durante seis meses). No se observaron diferencias entre la lamotrigina y cualquier FAE en personas con crisis focales ni entre el valproato sódico y otros FAE en personas con crisis de inicio generalizado.
El metanálisis en red también mostró evidencia de certeza alta a moderada de que, en el “tiempo transcurrido hasta la primera crisis epiléptica”, en general, los tratamientos autorizados primero (fenitoína y fenobarbitona) funcionaron mejor que otros tratamientos en personas con crisis epilépticas focales; la fenobarbitona tuvo mejor rendimiento que los tratamientos de primera línea con carbamazepina y lamotrigina. No hubo diferencias destacadas entre los nuevos fármacos (oxcarbazepina, topiramato, gabapentina, levetiracetam, zonisamida y lacosamida) en ninguno de los dos tipos de crisis.
En general, la evidencia directa (cuando la hubo) y los cálculos del metanálisis en red fueron numéricamente similares y consistentes con los intervalos de confianza superpuestos de las magnitudes de los efectos. No hubo una indicación importante de inconsistencia entre los resultados directos y del metanálisis en red.
Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia con todos los fármacos fueron somnolencia/fatiga, cefalea o migraña, trastornos gastrointestinales, mareo/debilidad y erupción o trastornos cutáneos; sin embargo, la información proporcionada sobre los eventos adversos varió mucho entre los FAE y de un estudio a otro.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.Translation notes CD011412.pub4