Pregunta de la revisión
Se observaron los medicamentos (o combinaciones de medicamentos) para corregir el defecto básico de la variante genética más frecuente que causa la fibrosis quística (FQ) (F508del) y se evaluó su efecto en los desenlaces importantes para las personas con FQ, como la supervivencia, la calidad de vida (CdV), la función pulmonar y la seguridad.
Antecedentes
El gen de la CF produce una proteína que ayuda a las sales a moverse a través de las células en muchas partes del cuerpo; más del 80% de las personas con FQ tienen al menos una copia de la F508del, lo que significa que producen una longitud completa de esta proteína, pero esta no puede moverse a través de la célula correctamente. Los experimentos de laboratorio indican que si esta proteína alcanza la pared celular, podría funcionar, restaurar el movimiento de las sales y corregir los problemas crónicos presentados por las personas con FQ. Se examinaron varios agentes para corregir la F508del. La revisión original mostró que si bien los medicamentos solos no eran eficaces, sí lo eran cuando se combinaban con otros medicamentos. Esta revisión actualizada incluye tratamientos simples, dobles (corrector más potenciador) y triples (dos correctores diferentes más un potenciador).
Fecha de la búsqueda
La evidencia está actualizada hasta el: 14 de octubre de 2020.
Características de los estudios
Se incluyeron 19 estudios (2959 personas con FQ [niños y adultos]) que duraron entre un día y 24 semanas (con una extensión de dos estudios hasta las 96 semanas). Ocho estudios (344 participantes) compararon la monoterapia: (4PBA, CPX, lumacaftor, cavosonstat y FDL169) con un placebo (un tratamiento falso que no contiene medicación activa), seis estudios (1840 participantes) compararon el tratamiento doble (lumacaftor-ivacaftor o tezacaftor-ivacaftor) con placebo. Cinco estudios (775 participantes) evaluaron el tratamiento triple (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor o VX-659-tezacaftor-ivacaftor); sólo la combinación con el elexacaftor progresó más allá de los estudios iniciales. En 14 estudios los participantes tenían dos copias de la F508del, en dos estudios los participantes tenían una variante F508del y una variante diferente, mientras que en tres estudios los participantes tenían dos copias de la F508del o una copia de la F508del y una variante diferente.
Resultados clave
Monoterapia versus control
Estos estudios no informaron muertes ni mejorías clínicamente relevantes en las puntuaciones de CdV. No hubo evidencia suficiente para mostrar un efecto sobre la función pulmonar. Todos los estudios informaron efectos secundarios, pero es difícil evaluar su relevancia debido a la variedad de efectos y al escaso número de participantes en los estudios.
Tratamiento doble versus control
Ni los estudios del lumacaftor-ivacaftor ni los del tezacaftor-ivacaftor en personas con dos copias de la F508del informaron muertes y hubo mejorías en la CdV y en la función pulmonar. Las tasas de exacerbaciones pulmonares (un brote de los síntomas) también fueron más bajas. Ningún tratamiento combinado se relacionó con efectos secundarios graves, aunque las personas que comenzaron el tratamiento con lumacaftor-ivacaftor presentaron dificultad respiratoria durante una a dos semanas que generalmente se resolvió sin tratamiento adicional. Lo más preocupante fue que en los estudios más largos algunas personas que recibieron lumacaftor-ivacaftor presentaron un aumento de la presión arterial; dos personas (de más de 500) incluso interrumpieron el tratamiento con lumacaftor-ivacaftor debido a la presión arterial alta. Estos efectos secundarios no se informaron para la combinación de tezacaftor-ivacaftor. El tratamiento con tezacaftor-ivacaftor todavía no se ha evaluado en niños con FQ menores de 12 años.
Tratamiento triple versus control
Ninguno de los tres estudios informaron muertes. Los tratamientos triples mejoraron los resultados de la CdV y la función pulmonar, sin mostrar diferencia en el número ni la gravedad de los efectos secundarios; hubo un mayor intervalo de tiempo hasta la siguiente exacerbación pulmonar. Existe evidencia de calidad alta de que el tratamiento con elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor es clínicamente eficaz con pocos efectos secundarios en las personas con FQ con una o dos variantes F508del de 12 años o más. Se necesitan más ECA en niños (menores de 12 años) y en las personas con una función respiratoria más grave. El perfil de efectos secundarios del tratamiento con elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor parece ser similar al de tezacaftor-ivacaftor, pero se debe recopilar información a largo plazo.
Calidad de la evidencia
La calidad general de la evidencia varió de baja a alta. En general, hubo poca información sobre el diseño de los estudios, por lo que no fue posible hacer valoraciones claras sobre los posibles sesgos. Hubo menos preocupaciones con los estudios más grandes y recientes. En diez estudios algunos resultados no se analizaron o no se informaron. Algunos hallazgos se basaron en estudios que fueron demasiado pequeños para mostrar efectos importantes y los resultados de nueve estudios podrían no ser aplicables a todas las personas con FQ debido a la edad (es decir, se estudiaron solo adultos o solo niños) o a un diseño poco habitual (las personas con FQ recibieron monoterapia y después tratamiento combinado).
No hay evidencia suficiente de que la monoterapia correctora tenga efectos clínicamente importantes en personas con FQ con F508del/F508del.
Ambos tratamientos dobles (lumacaftor-ivacaftor, tezacaftor-ivacaftor) dieron lugar a mejorías similares en la CdV y la función respiratoria con tasas más bajas de exacerbación pulmonar. La combinación lumacaftor-ivacaftor se asoció con un aumento de la disnea transitoria temprana y aumentos a más largo plazo de la presión arterial (no observados con la combinación tezacaftor-ivacaftor). La combinación tezacaftor-ivacaftor tiene un perfil de seguridad mejor, aunque faltan datos de los niños menores de 12 años. En esta población, el lumacaftor-ivacaftor tuvo una marcada repercusión sobre la función respiratoria sin problemas de seguridad inmediatos evidentes, pero este hecho se debe sopesar con el aumento de la presión arterial y la disnea observadas en los datos a más largo plazo de los adultos al considerar la combinación lumacaftor-ivacaftor.
Existe evidencia de calidad alta de eficacia clínica con probablemente poca o ninguna diferencia en los EA del tratamiento triple (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor) en las personas con FQ con una o dos variantes F508del de 12 años o más. Se necesitan más ECA en niños (menores de 12 años) y en las personas con una función respiratoria más grave.
La fibrosis quística (FQ) es una afección habitual que acorta la esperanza de la vida causada por la variación de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). La variante de CFTR de clase II F508del (que se encuentra en hasta el 90% de las personas con FQ) es la variante más frecuente que causa FQ. La proteína defectuosa es degradada antes de alcanzar la membrana celular, donde debe estar para efectuar el transporte transepitelial de las sales. La variante F508del carece de una función CFTR significativa y el tratamiento corrector podría beneficiar a muchas personas con FQ. Los tratamientos en esta revisión incluyen correctores individuales y cualquier combinación de correctores y potenciadores.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales clínicamente significativos de los correctores de CFTR (con o sin potenciadores) en personas con FQ de cualquier edad con mutaciones del CFTR de clase II (con más frecuencia F508del).
Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis quística y enfermedades genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), en las listas de referencias de artículos pertinentes y en registros de ensayos en línea. Búsqueda más reciente: 14 de octubre de 2020.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) (diseño paralelo) que compararon correctores de CFTR con control en personas con FQ con mutaciones clase II.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo y la calidad de la evidencia (GRADE); se estableció contacto con los investigadores para solicitar datos adicionales.
Se incluyeron 19 ECA (2959 participantes), con una duración de entre un día y 24 semanas; la extensión de dos estudios del lumacaftor-ivacaftor proporcionó datos de seguridad adicionales a las 96 semanas (1029 participantes). Se evaluaron ocho ECA de monoterapia (344 participantes) (4PBA, CPX, lumacaftor, cavosonstat y FDL169), seis ECA de tratamiento doble (1840 participantes) (lumacaftor-ivacaftor o tezacaftor-ivacaftor) y cinco ECA de tratamiento triple (775 participantes) (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor o VX-659-tezacaftor-ivacaftor); a continuación se informa solo de los datos de la combinación de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor que progresó a ensayos de fase 3. En 14 ECA los participantes tenían genotipos F508del/F508del, en tres ECA genotipos F508del/función residual (FR) y en dos ECA ambos genotipos.
Las valoraciones del riesgo de sesgo variaron en las diferentes comparaciones. Los resultados de 11 ECA podrían no ser aplicables a todas las personas con FQ debido a los límites de edad (p.ej., adultos solamente) o al diseño no estándar (conversión de la monoterapia al tratamiento combinado).
Monoterapia
Los investigadores no notificaron muertes ni mejorías clínicamente relevantes en la calidad de vida (CdV). No hubo evidencia suficiente para determinar efectos importantes sobre la función pulmonar.
Ningún ECA de monoterapia controlado con placebo mostró diferencias en los efectos adversos (EA) leves, moderados o graves; es difícil evaluar la relevancia clínica de estos eventos debido a la variedad de los mismos y al escaso número de participantes (todos F508del/F508del).
Tratamiento doble
Los investigadores no notificaron muertes (evidencia de calidad moderada a alta). Las puntuaciones de la CdV (dominio respiratorio) favorecieron tanto al tratamiento con lumacaftor-ivacaftor como al tratamiento con tezacaftor-ivacaftor en comparación con placebo en todos los puntos temporales. A los seis meses, el lumacaftor 600 mg o 400 mg (ambos una vez al día) más ivacaftor mejoró las puntuaciones del Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ) ligeramente en comparación con el placebo (diferencia de medias [DM] 2,62 puntos [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,64 a 4,59]; 1061 participantes; evidencia de calidad alta). Se observó un efecto similar con el lumacaftor (200 mg) más ivacaftor (250 mg) dos veces al día, aunque la calidad de la evidencia fue baja (DM 2,50 puntos [IC del 95%: 0,10 a 5,10]). El aumento medio de las puntuaciones del CFQ con tezacaftor (100 mg) e ivacaftor (150 mg) dos veces al día fue de aproximadamente 5 puntos (IC del 95%: 3,20 a 7,00; 504 participantes; evidencia de calidad moderada). A los seis meses, el cambio relativo en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) % teórico, mejoró con los tratamientos de combinación en comparación con el placebo en: 5,21% con el lumacaftor-ivacaftor una vez al día (IC del 95%: 3,61% a 6,80%; 504 participantes; evidencia de calidad alta), 2,40% con el lumacaftor-ivacaftor dos veces al día (IC del 95%: 0,40% a 4,40%; 204 participantes; evidencia de calidad baja) y 6,80% con tezacaftor-ivacaftor (IC del 95%: 5,30% a 8,30%; 520 participantes; evidencia de calidad moderada).
Más personas con FQ comunicaron disnea transitoria temprana con lumacaftor-ivacaftor, con un odds ratio de 2,05 (IC del 99%: 1,10 a 3,83; 739 participantes; evidencia de calidad alta). A lo largo de 120 semanas (período de estudio inicial y seguimiento) la presión arterial sistólica aumentó en 5,1 mmHg y la presión arterial diastólica en 4,1 mmHg con la combinación de lumacaftor-ivacaftor 400 mg dos veces al día (80 participantes; evidencia de calidad alta). Los ECA de tezacaftor-ivacaftor no informaron estos efectos adversos.
Las tasas de exacerbaciones pulmonares disminuyeron en las personas con FQ que recibieron tratamientos adicionales al ivacaftor en comparación con placebo: lumacaftor 600 mg, cociente de riesgos instantáneos (CRI) 0,70 (IC del 95%: 0,57 a 0,87; 739 participantes); lumacaftor 400 mg, CRI 0,61 (IC del 95%: 0,49 a 0,76; 740 participantes); y tezacaftor, CRI 0,64 (IC del 95%: 0,46 a 0,89; 506 participantes) (evidencia de calidad moderada).
Tratamiento triple
Tres ECA de elexacaftor con tezacaftor-ivacaftor en personas con FQ (de 12 años o más con una o dos variantes F508del) no informaron muertes (evidencia de calidad alta). El resto de la evidencia se consideró de calidad moderada. En 403 participantes con F508del/función residual (FR), la combinación de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor mejoró las puntuaciones respiratorias de CdV (DM 20,2 puntos [IC del 95%: 16,2 a 24,2]) y el cambio absoluto del VEF1 (DM 14,3% teórico [IC del 95%: 12,7 a 15,8]) en comparación con el placebo a las 24 semanas. A las cuatro semanas, en 107 participantes con F508del/F508del, la combinación de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor mejoró las puntuaciones respiratorias de CdV (DM 17,4 puntos [IC del 95%: 11,9 a 22,9]) y el cambio absoluto del VEF1 (DM 10,0% teórico [IC del 95%: 7,5 a 12,5]) en comparación con el tezacaftor-ivacaftor. Es probable que hubiera poca o ninguna diferencia en el número o la intensidad de los EA entre la combinación elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor y el placebo o el control (evidencia de calidad moderada). En 403 participantes con F508del/F508del, hubo un intervalo de tiempo más largo hasta la exacerbación pulmonar definida por protocolo con la combinación elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor durante 24 semanas (evidencia de calidad moderada).
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