Pembetulan CFTR, terapi untuk fibrosis sista yang menyasarkan varian khusus (paling lazim F508del)

Soalan ulasan

Kami melihat pada ubat-ubat (atau kombinasi ubat) untuk membetulkan kecacatan asas dalam varian gen menyebabkan fibrosis sista (CF) yang paling lazim (F508del) dan menilai kesannya terhadap hasil-hasil penting kepada orang dengan CF (pwCF), contohnya kelangsungan hidup, kualiti hidup (QoL), fungsi paru-paru dan keselamatan.

Latar belakang

Gen CF menghasilkan protein yang membantu garam bergerak melintasi sel-sel di banyak bahagian badan; lebih daripada 80% pwCF mempunyai sekurang-kurangnya satu salinan F508del, bermakna mereka membuat protein ini dengan lengkap, tetapi ia tidak boleh bergerak melalui sel dengan betul. Eksperimen makmal menunjukkan bahawa jika protein ini sampai ke dinding sel, ia mungkin dapat berfungsi, memulihkan pergerakan garam dan membetulkan masalah kronik yang dialami pwCF. Kami mengkaji beberapa agen untuk membetulkan F508del. Ulasan asal kami menunjukkan bahawa walaupun ubat tunggal tidak berkesan, ia berkesan apabila digabungkan dengan ubat-ubat lain. Ulasan yang dikemas kini ini merangkumi terapi tunggal, dual (pembetul ditambah penguat) dan ganda tiga (dua pembetul berbeza ditambah satu penguat).

Tarikh carian

Bukti adalah terkini sehingga: 14 Oktober 2020.

Ciri-ciri kajian

Kami menyertakan 19 kajian (2959 pwCF (kanak-kanak dan orang dewasa)) yang berlangsung antara 1 hari dan 24 minggu (dengan lanjutan dua kajian sehingga 96 minggu). Lapan kajian (344 peserta) membandingkan monoterapi: 4PBA, CPX, lumacaftor, cavosonstat dan FDL169) dengan plasebo (rawatan palsu yang tidak mengandungi ubat aktif), enam kajian (1840 peserta) membandingkan terapi dual (lumacaftor-ivacaftor atau tezacaftor-ivacaftor) dengan plasebo. Lima kajian (775 peserta) menilai terapi ganda tiga (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor atau VX-659-tezacaftor-ivacaftor); hanya gabungan dengan elexacaftor berlanjutan pada kajian awal. Dalam 14 kajian peserta mempunyai dua salinan F508del, dalam dua kajian peserta mempunyai satu salinan varian F508del dan satu varian berbeza, sementara dalam tiga kajian peserta mempunyai dua salinan F508del atau satu salinan F508del dan satu varian berbeza.

Keputusan utama

Monoterapi berbanding kawalan

Kajian-kajian ini tidak melaporkan sebarang kematian atau peningkatan skor QoL yang relevan secara klinikal. Bukti tidak mencukupi untuk menunjukkan kesan kepada fungsi paru-paru. Semua kajian melaporkan kesan sampingan, tetapi adalah sukar untuk menilai kepentingannya kerana terdapat pelbagai kesan dan jumlah peserta dalam kajian yang kecil.

Terapi dual berbanding kawalan

Kajian-kajian lumacaftor-ivacaftor atau tezacaftor-ivacaftor dalam orang dengan dua salinan F508del tidak melaporkan sebarang kematian dan terdapat peningkatan QoL dan fungsi paru-paru. Kadar eksaserbasi paru-paru (keradangan simptom) juga lebih rendah. Tiada terapi kombinasi dikaitkan dengan kesan-kesan sampingan teruk, walaupun orang yang memulakan rawatan dengan lumacaftor-ivacaftor mengalami sesak nafas selama satu hingga dua minggu, ini biasanya berhenti tanpa rawatan lanjut. Lebih membimbangkan, dalam kajian yang lebih lama, beberapa orang yang mengambil lumacaftor-ivacaftor mengalami peningkatan tekanan darah; dua orang (daripada lebih 500) menghentikan rawatan lumacaftor-ivacaftor kerana tekanan darah tinggi. Kesan-kesan sampingan ini tidak dilaporkan untuk tezacaftor-ivacaftor. Terapi tezacaftor-ivacaftor masih belum dinilai dalam kanak-kanak dengan CF bawah 12 tahun.

Terapi ganda tiga berbanding kawalan.

Tiga kajian melaporkan tiada kematian. Terapi ganda tiga meningkatkan skor QoL dan fungsi paru-paru, dengan tiada perbezaan dalam jumlah atau keterukan kesan sampingan; terdapat tempoh lebih lama sehingga eksabersasi paru-paru yang seterusnya. Terdapat bukti berkualiti tinggi bahawa terapi elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor berkesan secara klinikal dengan sedikit kesan sampingan untuk pwCF dengan satu atau dua varian F508del berumur 12 tahun atau ke atas. RCT lebih lanjut diperlukan dalam kanak-kanak (di bawah 12 tahun) dan mereka dengan fungsi pernafasan yang lebih teruk. Profil kesan sampingan terapi elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor didapati serupa dengan tezacaftor-ivacaftor, tetapi kami perlu mengumpulkan maklumat dalam jangka masa lebih panjang.

Kualiti bukti

Kualiti bukti keseluruhan antara rendah ke tinggi. Secara amnya terdapat sedikit perincian mengenai reka bentuk kajian, maka kami tidak dapat membuat penilaian yang jelas mengenai kemungkinan bias. Kami mempunyai kebimbangan yang lebih sedikit dengan kajian terbaru yang lebih besar. Dalam 10 kajian, beberapa keputusan tidak dianalisis atau dilaporkan. Beberapa penemuan adalah berdasarkan kajian-kajian yang terlalu kecil untuk menunjukkan kesan-kesan yang penting dan untuk sembilan kajian keputusannya mungkin tidak dapat diaplikasikan kepada semua pwCF kerana usia (iaitu hanya orang dewasa atau hanya kanak-kanak yang dikaji) atau reka bentuk yang luar biasa (pwCF menerima monoterapi dan kemudian terapi gabungan).

Nota terjemahan: 

Diterjemahkan oleh Muhammad Faiz Mohd Adenan (University of New South Wales, Sydney). Disunting oleh Norhayati Mohd Noor (Universiti Sains Malaysia). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi cochrane@rcsiucd.edu.my

Tools
Information
Share/Save