Les correcteurs de CFTR, une thérapie pour la mucoviscidose ciblant des mutations spécifiques (le plus souvent F508del)

Problématique de la revue

Nous avons examiné les médicaments (ou association de médicaments) permettant de corriger l'anomalie de base de la mutation génétique la plus courante de la mucoviscidose (F508del) et évalué leur impact sur des critères de jugement importants pour les personnes atteintes de mucoviscidose (MV), par exemple la survie, la qualité de vie, la fonction pulmonaire et la sécurité.

Contexte

Le gène de la MV fabrique une protéine aidant les sels à se déplacer à travers les cellules dans de nombreuses parties du corps. Plus de 80% des personnes atteintes de MV ont au moins une copie de F508del, ce qui signifie qu'ils fabriquent une protéine de longueur normale, mais qu'elle ne peut pas se déplacer correctement à travers la cellule. Des expériences en laboratoire suggèrent que si cette protéine atteint la paroi cellulaire, elle pourrait être capable de fonctionner, de restaurer le mouvement du sel et de corriger les problèmes chroniques que connaissent les personnes atteintes de MV. Nous avons examiné plusieurs agents pour la correction de F508del. Notre revue initiale a montré que si les médicaments seuls n'étaient pas efficaces, ils l'étaient lorsqu'ils étaient associés à d'autres médicaments. La mise à jour de cette revue inclue les thérapies simples, doubles (correcteur combiné avec un potentialisateur) et triples (deux correcteurs différents combinés avec un potentialisateur).

Date des recherches

Les données probantes sont à jour au : 14 octobre 2020.

Caractéristiques des études

Nous avons inclus 19 études (2959 personnes atteintes de MV (enfants et adultes)) d'une durée comprise entre 1 jour et 24 semaines (avec une prolongation de deux études jusqu'à 96 semaines). Huit études (344 participants) ont comparé la monothérapie : 4PBA, CPX, lumacaftor, cavosonstat et FDL169) à un placebo (traitement factice ne contenant aucun médicament actif), six études (1840 participants) ont comparé la bithérapie (lumacaftor-ivacaftor ou tezacaftor-ivacaftor) à un placebo. Cinq études (775 participants) ont évalué la trithérapie (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor ou VX-659-tezacaftor-ivacaftor) ; seule la combinaison avec l'elexacaftor a progressé au-delà des premières études. Dans 14 études, les participants disposaient de deux exemplaires du F508del, dans deux études, les participants disposaient d'une mutation du F508del et d'une variante différente, tandis que dans trois études, les participants disposaient soit de deux exemplaires de F508del, soit d'un exemplaire de F508del et d'une mutation différente.

Principaux résultats

Monothérapie par rapport au groupe témoin

Ces études n'ont pas rapporté de décès ni d'amélioration cliniquement pertinente des scores de qualité de vie. Il n'y avait pas suffisamment de données probantes pour montrer un effet sur la fonction pulmonaire. Toutes les études ont rapporté d'effets secondaires, mais il est difficile d'évaluer leur pertinence en raison de l'éventail des effets et du petit nombre de participants aux études.

La bithérapie par rapport au groupe témoin

Ni les études lumacaftor-ivacaftor ou ni les études tezacaftor-ivacaftor chez les personnes ayant deux copies de F508del n'ont rapporté de décès et il existait des améliorations de la qualité de vie et de la fonction pulmonaire. Les taux d'exacerbation pulmonaire (une poussée des symptômes) étaient également plus faibles. Aucune des deux combinaisons thérapeutiques n'était associée à des effets secondaires graves, bien que les personnes ayant commencé un traitement par lumacaftor-ivacaftor aient souffert d'un essoufflement pendant une à deux semaines, celui-ci s'est généralement arrêté sans autre traitement. Plus inquiétant encore, dans des études plus longues, certaines personnes traitées par lumacaftor-ivacaftor connaissaient une augmentation de leur pression artérielle ; deux personnes (sur plus de 500) ont même arrêté le traitement par lumacaftor-ivacaftor dû à une hypertension. Ces effets secondaires n'ont pas été signalés pour la combinaison tezacaftor-ivacaftor. La thérapie par tezacaftor-ivacaftor n'a pas encore été évaluée chez les enfants de moins de 12 ans atteints de mucoviscidose.

Trithérapie par rapport au groupe témoin

Les trois études n'ont pas rapporté de décès. Les trithérapies ont amélioré les scores de qualité de vie et la fonction pulmonaire, sans différence dans le nombre ou la gravité des effets secondaires ; le délai avant la prochaine exacerbation pulmonaire était plus long. Il existe des données probantes de qualité élevée indiquant que la thérapie par elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor est cliniquement efficace avec peu d'effets secondaires pour les personnes atteintes de MV avec une ou deux mutations de F508del âgées de 12 ans ou plus. D'autres ECR sont nécessaires chez les enfants (moins de 12 ans) et chez ceux dont la fonction respiratoire est plus sévère. Le profil des effets secondaires du traitement par elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor semble être similaire à celui du traitement par tezacaftor-ivacaftor, mais nous devons recueillir des informations sur le long terme.

Qualité des données probantes

La qualité globale des données probantes variait de faible à élevée. Il y avait généralement peu de détails sur la conception de l'étude, de sorte que nous ne pouvions pas porter de jugements clairs sur les biais potentiels. Les études les plus récentes et les plus importantes nous ont donné moins d'inquiétudes. Dans 10 études, certains résultats n'ont pas été analysés ou rapportés. Certaines conclusions étaient basées sur des études trop petites pour montrer des effets importants et pour neuf études, les résultats pourraient ne pas être applicables à tous les personnes atteintes de mucoviscidose en raison de l'âge (c'est-à-dire uniquement des adultes ou uniquement des enfants étudiés) ou d'une conception inhabituelle (les personnes atteintes de mucoviscidose ont reçu une monothérapie puis une thérapie combinée).

Conclusions des auteurs: 

Il n'existe pas suffisamment de données probantes indiquant que la monothérapie par correcteurs a des effets cliniquement importants chez les personnes atteintes de mucoviscidose F508del/F508del.

Les deux bithérapies (lumacaftor-ivacaftor, tezacaftor-ivacaftor) ont entrainé des améliorations similaires de la qualité de vie et de la fonction respiratoire avec des taux d'exacerbation pulmonaire plus faibles. La combinaison lumacaftor-ivacaftor était associée à une augmentation de l'essoufflement transitoire précoce et à une augmentation de la pression sanguine à plus long terme (non observée avec la combinaison tezacaftor-ivacaftor). La combinaison tezacaftor-ivacaftor a un meilleur profil de tolérance, bien que les données manquent pour les enfants de moins de 12 ans. Dans cette population, la combinaison lumacaftor-ivacaftor avait un impact important sur la fonction respiratoire sans qu'il n'y ait de problèmes de tolérance immédiats apparents ; mais ceci est à mettre en balance avec l'augmentation de la pression sanguine et l'essoufflement observés dans les données à plus long terme chez des adultes lorsque la combinaison lumacaftor-ivacaftor était considérée.

Il existe des données probantes de qualité élevée suggérant l'efficacité clinique, avec probablement peu ou pas de différence dans les effets indésirables de la trithérapie (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor) chez les personnes atteintes de mucoviscidose avec une ou deux mutations F508del âgées de 12 ans ou plus. D'autres ECR sont nécessaires chez les enfants (moins de 12 ans) et chez ceux dont la fonction respiratoire est plus sévère.

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Contexte: 

La mucoviscidose est une maladie génétique courante qui raccourcit la vie, causée par une mutation de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). La mutation F508del du CFTR de classe II (que l'on retrouve chez jusqu'à 90 % des personnes atteintes de mucoviscidose (personnes atteintes de MV)) est la plus courante. La protéine défectueuse est dégradée avant d'atteindre la membrane cellulaire, où elle doit se trouver pour effectuer le transport transepithélial du sel. La mutation F508del n'a pas de fonction CFTR significative et une thérapie corrective pourrait profiter à de nombreuses personnes atteintes de MV. Les thérapies inclues dans cette revue comprennent des correcteurs simples et toute combinaison de correcteurs et de potentialisateurs.

Objectifs: 

Évaluer les effets des correcteurs de CFTR (avec ou sans potentialisateurs) sur les bénéfices et les risques cliniquement importants pour les personnes atteintes de MV de tout âge présentant des mutations CFTR de classe II (le plus souvent F508del).

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais cliniques sur la mucoviscidose du groupe Cochrane sur la mucoviscidose et les autres maladies génétiques, dans les listes références bibliographiques des articles pertinents et dans les registres des essais en ligne. Date de la recherche la plus récente : 14 octobre 2020.

Critères de sélection: 

Essais contrôlés randomisés (ECR) (conception parallèle) comparant les correcteurs de CFTR à un groupe témoin chez les personnes atteintes de MV avec des mutations de classe II.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs ont indépendamment extrait des données, évalué le risque de biais et la qualité des données probantes (GRADE) ; nous avons contacté les chercheurs pour obtenir des données supplémentaires.

Résultats principaux: 

Nous avons inclus 19 ECR (2959 participants), d'une durée comprise entre 1 jour et 24 semaines ; une prolongation de deux études portant sur la combinaison lumacaftor-ivacaftor a fourni des données supplémentaires relatives à tolérance sur 96 semaines (1029 participants). Nous avons évalué huit ECR en monothérapie (344 participants) (4PBA, CPX, lumacaftor, cavosonstat et FDL169), six ECR en bithérapie (1840 participants) (lumacaftor-ivacaftor ou tezacaftor-ivacaftor) et cinq ECR en trithérapie (775 participants) (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor ou VX-659-tezacaftor-ivacaftor) ; nous ne présentons ci-dessous que les données relatives à l’association elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor qui est passée en phase 3 des essais. Dans 14 ECR, les participants avaient des génotypes F508del/F508del, dans trois ECR des génotypes F508del/fonction minimale et dans deux ECR les deux génotypes.

Le risque de jugements biaisés variait selon les différentes comparaisons. Les résultats de 11 ECR pourraient ne pas être applicables à toutes les personnes atteintes de MV en raison des limites d'âge (par exemple, pour les adultes uniquement) ou d'une conception non standard (passage de la monothérapie à la thérapie combinée).

Monothérapie

Les chercheurs n'ont pas rapporté de décès ni d’amélioration de la qualité de vie cliniquement pertinente. Il n'y avait pas suffisamment de données probantes pour déterminer un effet important sur la fonction pulmonaire.

Aucun ECR contrôlé par placebo en monothérapie n'a démontré de différences dans les effets indésirables (EI) légers, modérés ou graves (EIG) ; la pertinence clinique de ces événements est difficile à évaluer à cause de leur variété et du petit nombre de participants (tous F508del/F508del).

Bithérapie

Les chercheurs n'ont pas rapporté de décès (données probantes de qualité modérée à élevée). Les scores de qualité de vie (domaine respiratoire) ont favorisé les thérapies par lumacaftor-ivacaftor et par tezacaftor-ivacaftor comparés au placebo à tous les moments de l’étude. À six mois, le lumacaftor 600 mg ou 400 mg (tous deux une fois par jour) combiné avec l’ivacaftor améliorait légèrement les scores du Questionnaire sur la mucoviscidose (Cystic Fibrosis Questionnaire, CFQ) comparé au placebo (différence moyenne (DM) 2,62 points (intervalle de confiance (IC) à 95% 0,64 à 4,59) ; 1061 participants ; données probantes de qualité élevée). Un effet similaire a été observé pour le lumacaftor (200 mg) plus ivacaftor (250 mg) deux fois par jour, mais avec des données probantes de faible qualité (DM 2,50 points (IC à 95 % 0,10 à 5,10)). L'augmentation moyenne des scores du CFQ avec le tezacaftor (100 mg) combiné avec l’ivacaftor (150 mg) deux fois par jour était d'environ cinq points (IC à 95 % 3,20 à 7,00 ; 504 participants ; données probantes de qualité modérée). À six mois, le changement relatif pour le pourcentage de la valeur prédite du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) s'était amélioré avec les thérapies combinées par rapport au placebo de : 5.21% avec la combinaison lumacaftor-ivacaftor une fois par jour (IC à 95 % de 3,61% à 6,80% ; 504 participants ; données probantes de qualité élevée) ; 2,40% avec la combinaison lumacaftor-ivacaftor deux fois par jour (IC à 95 % de 0,40% à 4,40% ; 204 participants ; données probantes de faible qualité) ; et 6,80% avec la combinaison tezacaftor-ivacaftor (IC à 95 % de 5,30 à 8,30% ; 520 participants ; données probantes de qualité modérée).

Davantage de personnes atteintes de MV ont rapporté un essoufflement transitoire précoce avec la combinaison lumacaftor-ivacaftor, rapport des cotes 2,05 (IC à 99 % de 1,10 à 3,83 ; 739 participants ; données probantes de qualité élevée). En 120 semaines (période initiale de suivi de l'étude et suivi ultérieur), la pression artérielle systolique a augmenté de 5,1 mmHg et la pression artérielle diastolique de 4,1 mmHg sous 400 mg de lumacaftor-ivacaftor deux fois par jour (80 participants ; données probantes de qualité élevée). Les ECR évaluant la combinaison tezacaftor-ivacaftor n'ont pas rapporté ces effets indésirables.

Les taux d'exacerbation pulmonaire ont diminué dans les cas de personnes atteintes de MV recevant des thérapies complémentaires d'ivacaftor par rapport au placebo : lumacaftor, 600 mg, rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) 0,70 (IC à 95 % 0,57 à 0,87 ; 739 participants) ; lumacaftor 400 mg, HR 0,61 (IC à 95 % 0,49 à 0,76 ; 740 participants) ; et tezacaftor, HR 0,64 (IC à 95 % 0,46 à 0,89 ; 506 participants) (données probantes de qualité modérée).

Trithérapie

Trois ECR évaluant la combinaison élexacaftor-tezacaftor-ivacaftor chez des personnes atteintes de MV (âgés de 12 ans et plus avec une ou deux mutations F508del) n'ont pas rapporté de décès (données probantes de qualité élevée). Toutes les autres données probantes ont été classées comme étant de qualité modérée. Chez 403 participants F508del/fonction minimale, la combinaison élexacaftor-tezacaftor-ivacaftor améliorait les scores de qualité de vie du domaine respiratoire (DM 20,2 points (IC à 95 % 16,2 à 24,2)) et le changement absolu du VEMS (DM 14,3% prédit (IC à 95 % 12,7 à 15,8)) par rapport au placebo à 24 semaines. À quatre semaines chez 107 participants F508del/F508del, la combinaison elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor améliorait les scores de qualité de vie du domaine respiratoire (17,4 points (IC à 95 % 11,9 à 22,9)) et le changement absolu du VEMS (FEV1)(MD 10,0% prédit (IC à 95% 7,5 à 12,5)) par rapport à la combinaison tezacaftor-ivacaftor. Il n’y avait probablement que peu ou pas de différence dans le nombre ou la gravité des EI entre la combinaison elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor et le placebo ou le groupe témoin (données probantes de qualité modérée). Chez 403 participants F508del/F508del, le délai avant exacerbation pulmonaire telle que définie par le protocole était plus long avec la combinaison elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor sur 24 semaines (données probantes de qualité modérée).

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Carole Lescure et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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