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CFTR 矯正劑是一種針對特定變異(最常見的變異基因是 F508del) 囊腫性纖維化患者的療法

文獻回顧問題

用於改正最常見的囊腫性纖維化 (CF) 致病基因變異 (F508del) 基本缺陷的藥物(或藥物組合),如何影響它對 CF 患者 (pwCF) 重要的結果,例如: 存活率、生活品質 (QoL)、肺功能和安全性?

關鍵訊息

針對帶有基因變異 F508del 的 pwCF,缺乏支持單一療法的證據,且支持雙重療法的證據也有限。我們發現關鍵結果之間存在重要差異,與一種雙重療法藥物組合(lumacaftor + ivacaftor)相比,在三聯療法研究中,不良的副作用較少。

需要更多的研究來評估兒童的三聯療法組並同時監測其長期安全性。

藥物(或藥物組合)如何改正最常見的 CF 致病基因變異 (F508del) 之基本缺陷?

CF 基因產生一種蛋白質,幫助鹽分在身體許多部位的細胞之間移動。超過 80% 的 pwCF 至少有一個基因變體 F508del 的拷貝,這意味著它們產生了這種蛋白質的全長,但它無法正確地穿過細胞。實驗室研究顯示,如果這種蛋白質能夠到達細胞表面,它或許能夠發揮作用,恢復鹽分運輸,並改善囊腫性纖維化患者經歷的慢性問題。

我們想要探討什麼?

對於任何年齡層攜帶 F508del 基因變異的人,藥物(或藥物組合)如何影響他們的生活?這些藥物是否會產生任何不良副作用?

我們做了什麼?

我們檢索並納入了研究用於治療 pwCF 的藥物(和藥物組合),與對照藥物相比,這些藥物至少具有一個最常見 CF 致病基因變異 (F508del)。

我們比較並總結了文獻結果,並根據研究方法、群族大小等因素,對研究的可信度進行評級。

我們發現了什麼?

我們納入了 34 項研究,涉及 4,781 個 pwCF,持續時間為 1 天至 48 週;所有研究都將活性藥物治療與安慰劑(不含活性治療的藥物)進行比較。我們沒有足夠的資訊來決定是否應納入 14 項研究,且有 8 項研究尚未完成。

8 項研究著眼於單一藥物(單一療法)的治療。這些研究並未報告任何死亡事件或在生活品質(QoL)分數的臨床相關改善。沒有足夠的證據表明對肺功能的影響。所有研究均報告了副作用;研究中少數參與者報告了各式各樣的副作用。

有 16 項研究評估了兩種藥物的組合(雙重治療),即 tezacaftor 加 ivacaftor 或 lumacaftor 加 ivacaftor。一名服用 tezacaftor 加 ivacaftor 的參與者死亡,但這被認為與治療無關。兩種雙重療法均改善了生活品質和肺功能;肺部症狀加重(症狀突然發作)的發生率也較低。儘管開始使用 lumacaftor 加 ivacaftor 治療的患者會出現一到兩週的呼吸急促,但這兩種治療都不會產生嚴重的副作用,這通常無需進一步治療即可停止 。 更令人擔憂的是,在長期研究中,一些服用 lumacaftor 和 ivacaftor 的人出現了血壓升高。在超過 500 人中的 2 人甚至因高血壓而停止了 lumacaftor 加 ivacaftor 治療。tezacaftor-ivacaftor 的治療沒有報告這些副作用。

有 11 項研究評估了三種藥物的不同組合(三聯療法)。。這些組合是基於 tezacaftor 和 ivacaftor(或 deutivacaftor,這與 ivacaftor 類似但經過化學改變),然後研究人員添加了 elexacaftor、VX-659、VX-440 或 VX-152,並將它們與三聯安慰劑或tezacaftor 與 ivacaftor 和一種安慰劑進行比較。一些研究根據治療方法和不同的基因變異來分組。沒有研究報告任何死亡事件。三聯療法在生活品質分數和肺功能方面均有改善,同時副作用的次數或嚴重程度與對照組沒有差異。與接受對照治療的患者相比,攜帶兩個 F508del 的複製並服用 elexacaftor 加 tezacaftor 加 ivacaftor 的患者出現肺部病情加重的人數較少。

研究證據的侷限性

我們對證據的確定性範圍從不確定到非常確定,但我們對大多數結果的證據相當確定。由於研究通常很少提供有關其設計的細節,因此我們無法對潛在的偏差做出明確的判斷,但我們對規模更大、更新的研究的擔憂較少。我們的一些研究結果基於規模太小,以至於無法顯示重要影響,並且對於其中 16 項研究,結果可能不適用於所有 pwCF,因為它們僅包括特定年齡的人(即僅成人或兒童)。此外,一項研究採用了不同尋常的設計,其先對患者進行單一療法,然後再進行雙重療法。

證據最新更新的日期為何?

本文更新了先前的文獻回顧,證據的檢索日期截至 2022 年 11 月 28 日。

翻譯紀錄

翻譯者:張雃庭 (基隆長庚醫院藥劑科,藥師)【本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。聯絡E-mail:cochranetaiwan@tmu.edu.tw】

引用文獻
Heneghan M, Southern KW, Murphy J, Sinha IP, Nevitt SJ. Corrector therapies (with or without potentiators) for people with cystic fibrosis with class II CFTR gene variants (most commonly F508del). Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 11. Art. No.: CD010966. DOI: 10.1002/14651858.CD010966.pub4.