Medicinas para los problemas del sueño en la enfermedad de Alzheimer

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¿Qué dificultades causan los problemas del sueño provocados por la enfermedad de Alzheimer?

Los pacientes con demencia causada por la enfermedad de Alzheimer (EA) con frecuencia presentan alteraciones del sueño. Estas alteraciones pueden incluir una reducción del tiempo de sueño en la noche, despertares frecuentes después de quedar dormido, deambular de noche, despertar temprano y dormir en exceso durante el día.

Estos comportamientos causan mucho estrés a los cuidadores y se pueden asociar con el ingreso precoz a establecimientos de atención a largo plazo (residencias geriátricas) de los pacientes con EA. Estos comportamientos también pueden ser difíciles de controlar adecuadamente por parte del personal de atención de las residencias geriátricas.

¿Los medicamentos pueden ayudar?

El tratamiento con medicinas se utiliza con frecuencia para tratar de mejorar el sueño de los pacientes con EA. Debido a que la fuente de los problemas del sueño puede ser los cambios en el cerebro causados por la EA, no está claro si las pastillas para dormir normales serán eficaces para los pacientes con EA y hay preocupaciones con respecto a que las medicinas podrían causar efectos secundarios significativos (daños).

El propósito de esta revisión

En esta revisión Cochrane se intentó identificar los efectos beneficiosos y perjudiciales frecuentes de cualquier medicina utilizada para tratar los problemas del sueño en los pacientes con EA.

Hallazgos de esta revisión

Se buscó en la bibliografía médica hasta el 31 de marzo de 2013 todos los ensayos médicos aleatorios que compararon cualquier medicina utilizada para tratar los problemas del sueño en los pacientes con EA, con una medicina falsa (placebo). Se encontraron cinco ensayos (313 participantes) que investigaron tres medicamentos: melatonina (tres ensayos), trazodona (un ensayo) y ramelteon (un ensayo). El ensayo de ramelteon fue patrocinado por la industria comercial; los otros ensayos tuvieron fuentes de financiamiento no comerciales. Sobre el ensayo de ramelteon la información disponible fue muy limitada y provino del patrocinador del ensayo.

Los participantes de los ensayos de melatonina y trazodona presentaban demencia moderada a grave, mientras los del ensayo de ramelteon presentaban demencia leve a moderada.

Los tres ensayos de melatonina tuvieron un total de 209 participantes. No hubo pruebas de que la melatonina mejorara el sueño. No se informaron daños graves.

El ensayo de trazodona incluyó 30 participantes. Este ensayo indicó que una dosis baja del sedante antidepresivo trazodona, 50 mg, administrada de noche por dos semanas, aumentó el tiempo total dormido cada noche en un promedio de 43 minutos. Esta medicina mejoró la eficiencia del sueño (el porcentaje de tiempo dormido en cama), pero no tuvo efectos sobre el tiempo despierto después de quedar dormido, o en el número de veces que los participantes despertaron de noche. No se informaron daños graves.

El ensayo de ramelteon incluyó 74 participantes. La información limitada disponible no aportó pruebas de que ramelteon fuera mejor que placebo. El ramelteon no causó daños graves.

Los ensayos no informaron algunos resultados de interés de esta revisión, incluida la calidad de vida y la repercusión sobre los cuidadores.

Deficiencias de esta revisión

Aunque se buscó, no fue posible encontrar ensayos de otras medicaciones para dormir que se prescriben habitualmente a los pacientes con EA.

Se concluye que hay muy pocas pruebas para guiar las decisiones acerca de las medicinas para los problemas del sueño en la EA. Cualquier medicamento empleado debe utilizarse con precaución, con una evaluación cuidadosa de lo bien que funciona, sus riesgos y los efectos secundarios en los pacientes individuales. Se necesitan más ensayos para informar la práctica médica, con una necesidad particular de ensayos que investiguen las medicinas que habitualmente se utilizan para los problemas del sueño en la EA. Es fundamental que los ensayos incluyan una evaluación cuidadosa de los efectos secundarios.

Conclusiones de los autores: 

Se detectó una falta clara de pruebas para ayudar a guiar el tratamiento farmacológico de los problemas del sueño en la EA. En particular, no se encontraron ECA de muchos fármacos que se prescriben ampliamente para los problemas del sueño en la EA, que incluyen los hipnóticos benzodiazepinas y no benzodiazepinas, aunque hay una incertidumbre considerable acerca del equilibrio de los efectos beneficiosos y los riesgos asociados con estos tratamientos habituales. A partir de los estudios identificados para esta revisión no se encontraron pruebas de que la melatonina sea beneficiosa para los pacientes con EA con demencia moderada a grave y problemas del sueño. Hay algunas pruebas para apoyar la administración de una dosis baja (50 mg) de trazodona, aunque se necesita un ensayo más grande que permita establecer conclusiones más definitivas para alcanzar el equilibrio entre los riesgos y los efectos beneficiosos. No hubo pruebas de cualquier efecto del ramelteon sobre el sueño de los pacientes con demencia leve a moderada debido a EA. Esta es un área en la que se necesitan ensayos pragmáticos, en particular de los fármacos con un uso clínico habitual para los problemas del sueño en la EA. La evaluación sistemática de los efectos adversos es esencial.

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Antecedentes: 

Las alteraciones del sueño, que incluyen reducción del tiempo de sueño nocturno, fragmentación del sueño, deambulación nocturna y somnolencia diurna son problemas clínicos frecuentes en la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer (EA) y se asocian con angustia considerable de los cuidadores, aumento de los costos de la atención sanitaria e institucionalización. El tratamiento farmacológico se utiliza con frecuencia para aliviar estos problemas, pero existe una importante incertidumbre acerca de la eficacia y los efectos adversos de los diversos fármacos hipnóticos en esta población vulnerable.

Objetivos: 

Evaluar los efectos, incluidos los efectos adversos habituales, de cualquier tratamiento farmacológico versus placebo para los trastornos del sueño en los pacientes con enfermedad de Alzheimer mediante la identificación y el análisis de todos los ensayos controlados aleatorios relevantes (ECA).

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois), en el registro especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group), el 31 marzo de 2013, mediante los términos: sleep, insomnia, circadian, hypersomnia, parasomnia, somnolence, "rest-activity", sundowning.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ECA que compararon un fármaco con placebo y que tenían el objetivo primario de mejorar el sueño de los pacientes con enfermedad de Alzheimer en los que se identificaron al inicio alteraciones del sueño. Los ensayos también podrían incluir intervenciones no farmacológicas siempre que los grupos de fármaco y placebo tuvieran la misma exposición a estas intervenciones.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos revisores de forma independiente extrajeron los datos sobre el diseño del estudio, el riesgo de sesgo y los resultados de los informes de los estudio incluidos. Cuando fue necesario, se obtuvo información adicional de los autores de los estudios. Se utilizó la diferencia de medias como la medida del efecto del tratamiento y, cuando fue posible, los resultados se resumieron mediante un modelo de efectos fijos.

Resultados principales: 

Se encontraron ECA elegibles para inclusión que analizaron tres fármacos: melatonina (209 participantes, tres estudios, pero solamente dos proporcionaron datos apropiados para el metanálisis), trazodona (30 participantes, un estudio) y ramelteon (74 participantes, un estudio, publicación no revisada por pares, información disponible muy limitada).

Los estudios de melatonina y trazodona se realizaron en pacientes con EA moderada a grave; el estudio de ramelteon se realizó en pacientes con EA leve a moderada. En todos los estudios los participantes tenían una variedad de problemas frecuentes del sueño. Todos los resultados primarios de sueño se midieron mediante la actigrafía. En un estudio de melatonina el tratamiento farmacológico se combinó con terapia con una fuente de luz brillante en la mañana. Solamente dos estudios hicieron una evaluación sistemática de los efectos adversos. En general los estudios publicados tuvieron bajo riesgo de sesgo, aunque hubo áreas que tuvieron informe incompleto y algunos problemas de desgaste de los participantes, relacionados en su mayoría con tolerancia deficiente a la actigrafía y dificultades técnicas. El riesgo de sesgo del estudio de ramelteon fue incierto debido al informe incompleto.

No se encontraron pruebas de que la melatonina de liberación inmediata o lenta mejorara cualquier resultado importante del sueño en los pacientes con EA. Fue posible resumir los datos para dos resultados del sueño: tiempo total de sueño nocturno (DM 10,68 minutos; IC del 95%: -16,22 a 37,59; dos estudios) y cociente de sueño diurno y sueño nocturno (DM -0,13; IC del 95%: -0,29 a 0,03; dos estudios). Otros resultados se informaron en estudios individuales. No se encontraron diferencias entre los grupos de intervención y control para la eficiencia del sueño, el tiempo despierto después del inicio del sueño o el número de despertares nocturnos, ni en la cognición o la realización de actividades cotidianas (AC). No se informaron efectos adversos graves de la melatonina en los estudios incluidos.

La trazodona 50 mg administrada de noche por dos semanas mejoró significativamente el tiempo total de sueño nocturno (DM 42,46 minutos; IC del 95%: 0,9 a 84,0; un estudio) y la eficiencia del sueño (DM 8,53; IC del 95%: 1,9 a 15,1; un estudio) pero no hubo pruebas claras de cualquier efecto sobre la cantidad de tiempo despierto después del inicio del sueño (DM -20,41; IC del 95%: -60,4 a 19,6; un estudio) o el número de despertares nocturnos (DM -3,71; IC del 95%: -8,2 a 0,8; un estudio). No se observaron efectos sobre el sueño diurno, ni sobre la cognición o las AC. No se informaron efectos adversos graves.

Los resultados de un ensayo de fase 2 que investigó ramelteon 8 mg administrado de noche estuvieron disponibles en un formulario resumen en la sinopsis de un patrocinador. El ramelteon no tuvo efectos sobre el tiempo total de sueño nocturno a la semana (resultado primario) ni a las ocho semanas (final del tratamiento). La sinopsis informó pocas diferencias significativas con placebo para cualquier resultado del sueño, conductual o cognitivo; ninguna fue probable que tuviera alguna significación clínica. El ramelteon no provocó efectos adversos graves.

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