¿Cuáles son los efectos beneficiosos y los riesgos de los medicamentos anticitocinas para la vasculitis asociada a ANCA?

¿Por qué es importante esta pregunta?

Para combatir las lesiones o infecciones, el sistema de defensa (inmunitario) del cuerpo envía glóbulos blancos para rodear y proteger la zona afectada. Este hecho causa enrojecimiento e hinchazón, a lo que se le llama inflamación.

La vasculitis es una inflamación de los vasos sanguíneos. En la vasculitis, en lugar de reaccionar al daño, el sistema inmunitario ataca los vasos sanguíneos sanos. A menudo se desconoce el motivo de esta reacción.

Un tipo poco frecuente de vasculitis es la vasculitis asociada a los anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA, por sus siglas en inglés) (VAA). La VAA incluye tres afecciones diferentes que se agrupan porque todas afectan a los vasos sanguíneos pequeños:

- PAM: poliangitis microscópica;

- GPA: granulomatosis con poliangitis; y

- GEPA: granulomatosis eosinofílica con poliangitis.

Las áreas del cuerpo afectadas con mayor frecuencia son los riñones, los pulmones, las articulaciones, los oídos, la nariz y los nervios. Es importante tratar la VAA a tiempo para prevenir daños graves en estos órganos.

Actualmente, el tratamiento recomendado para la VAA es utilizar fármacos que controlan el sistema inmunológico y medicamentos contra la inflamación (corticoides). Sin embargo, este tratamiento causa efectos no deseados graves. Los medicamentos dirigidos contra las citocinas (pequeñas moléculas que influyen en las reacciones del sistema inmunológico) son una alternativa. Para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los medicamentos contra las citoquinas se examinó la evidencia de los estudios de investigación.

Cómo se identificó y evaluó la evidencia

Primero, se buscaron todos los estudios relevantes en la literatura médica. Luego se compararon los resultados y se resumió la evidencia de todos los estudios. Finalmente se evaluó la certeza de la evidencia. Se consideraron factores como la forma en que se realizaron los estudios, el tamaño de los mismos y la consistencia de los hallazgos entre los estudios. Sobre la base de las evaluaciones, la evidencia se calificó como de calidad muy baja, baja, moderada o alta.

Qué se encontró

Se encontraron cuatro estudios con 440 adultos, realizados en los EE.UU. y Europa. La media de edad de las personas varió entre 48 y 56 años. Recibieron tratamiento entre dos y 25 meses, y luego el seguimiento se extendió entre ocho semanas y cuatro años. Tres estudios compararon medicamentos anticitocinas (mepolizumab, belimumab y etanercept) con placebo (medicamento falso) y un estudio comparó dos medicamentos diferentes anticitocinas (rituximab versus infliximab). Tres estudios recibieron al menos financiación parcial de las empresas farmacéuticas.

Mepolizumab versus placebo en personas con GEPA con recaída después del tratamiento inicial o que no respondieron a dicho tratamiento

Evidencia de certeza moderada indica que el mepolizumab probablemente reduce la probabilidad de que la enfermedad vuelva a aparecer en el plazo de un año después del tratamiento.

Evidencia de certeza baja indica que el mepolizumab:

- podría suponer poca o ninguna diferencia en cuanto a la mortalidad;

- podría aumentar la probabilidad de que la enfermedad desaparezca parcial o totalmente durante al menos 24 semanas, y podría aumentar las posibilidades de que esta desaparición dure al menos otros seis meses;

- podría suponer poca o ninguna diferencia en cuanto a los efectos no deseados, los efectos graves no deseados o el retiro de los estudios debido a los efectos no deseados.

Se desconoce la repercusión del mepolizumab sobre el brote (empeoramiento) de la enfermedad, ya que no se ha medido.

Etanercept o belimumab versus placebo en la GPA y la PAM

Evidencia de certeza moderada indica que el etanercept probablemente tiene poca o ninguna diferencia en cuanto a los brotes de la enfermedad.

Evidencia de certeza baja indica que el etanercept o el belimumab podrían tener poco o ningún efecto sobre:

- la mortalidad;

- la desaparición completa de la enfermedad durante al menos 24 semanas, o durante al menos otros seis meses posteriormente;

- la recaída importante de la enfermedad;

- los efectos no deseados o los efectos graves no deseados

Evidencia de certeza baja indica que el etanercept o el belimumab podrían aumentar ligeramente las posibilidades de que las personas se retiren de los estudios debido a los efectos no deseados.

Infliximab versus rituximab, más corticoides y agentes citotóxicos (sustancias que matan las células), en personas con GPA que no respondieron a otros tratamientos

El único estudio que se encontró fue demasiado pequeño para evaluar las diferencias entre los tratamientos (evidencia de certeza muy baja).

¿Qué significa esto?

Es probable que el mepolizumab reduzca la probabilidad de que la enfermedad vuelva a aparecer dentro del año siguiente al tratamiento, y el etanercept probablemente tiene poca o ninguna diferencia en cuanto al brote de la enfermedad. Existe poca seguridad acerca de los otros posibles efectos beneficiosos o perjudiciales de los medicamentos anticitocinas porque la certeza de la evidencia es baja o muy baja. Es probable que los estudios de investigación adicionales modifiquen los hallazgos de esta revisión.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?

La evidencia de esta revisión Cochrane está actualizada hasta agosto de 2019.

Conclusiones de los autores: 

Se encontraron cuatro estudios, pero las inquietudes por el riesgo de sesgo y el tamaño pequeño de las muestras impiden establecer conclusiones firmes.

Se encontró evidencia de certeza moderada de que en los pacientes con GEPA con recaída o refractaria, el mepolizumab comparado con placebo probablemente disminuye la recaída de la enfermedad, y evidencia de certeza baja de que el mepolizumab podría aumentar la probabilidad de acumular al menos 24 semanas de remisión de la enfermedad. Hubo frecuencias similares de EA totales y graves en ambos grupos, pero el estudio fue demasiado pequeño para evaluar estos resultados de manera fiable. El mepolizumab podría dar lugar a una diferencia mínima o nula en cuanto a la mortalidad. Sin embargo, hubo muy pocos episodios.

En los participantes con GPA (y un pequeño subgrupo de participantes con PAM), el etanercept o el belimumab podrían aumentar la probabilidad de retiro debido a los EA, y podrían tener poco o ningún impacto sobre los EA graves. El etanercept podría tener poca o ninguna repercusión sobre la remisión duradera, y probablemente no reduce el brote de la enfermedad.

Leer el resumen completo…
Antecedentes: 

Los anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) asociados a la vasculitis (AAV) son un grupo de enfermedades autoinflamatorias poco frecuentes que afectan principalmente a los vasos pequeños. La VAA incluye: granulomatosis con poliangitis (GPA), poliangitis microscópica (PAM) y granulomatosis eosinofílica con poliangitis (GEPA). El tratamiento dirigido contra las citocinas utiliza agentes biológicos capaces de dirigirse específicamente a los mediadores de la respuesta inflamatoria de las citocinas y neutralizarlos.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del tratamiento dirigido a adultos con AAV.

Métodos de búsqueda: 

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (2019, número 7), MEDLINE y Embase hasta el 16 de agosto de 2019. También se examinaron las listas de referencia de los artículos, los registros de ensayos clínicos, los sitios web de las autoridades sanitarias y se estableció contacto con los fabricantes.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorizados (ECA) o ensayos clínicos controlados de tratamiento dirigido contra las citocinas en adultos (18 años o más) con AAV en comparación con placebo, tratamiento estándar u otra modalidad, y tratamientos anticitocinas de diferente tipo o a diferentes dosis.

Obtención y análisis de los datos: 

Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane.

Resultados principales: 

Se incluyeron cuatro ECA con 440 participantes (media de edad 48 a 56 años). Los estudios se analizaron en tres grupos: 1) mepolizumab (300 mg; tres inyecciones separadas cada cuatro semanas durante 52 semanas) versus placebo en participantes con GEPA con recaída o refractaria; 2) belimumab (10 mg/kg los días 0, 14, 28 y cada 28 días posteriormente y hasta 12 meses después de asignar al azar al último participante) o etanercept (25 mg dos veces por semana) con tratamiento estándar (mediana de 25 meses) versus placebo con tratamiento estándar (mediana de 19 meses) en participantes con GPA/PAM; y 3) infliximab (3 mg/kg los días 1 y 14, antes de la evaluación de la respuesta el día 42) versus rituximab (0,375 g/m2 los días 1, 8, 15 y 22) en participantes con GPA refractaria, hasta 12 meses. Ninguno de los estudios se evaluó como bajo riesgo de sesgo en todos los dominios; un estudio no informó claramente sobre los métodos de aleatorización ni de cegamiento. Tres estudios tuvieron alto riesgo y un estudio tuvo riesgo incierto de sesgo para el informe selectivo de desenlaces.

Un ensayo con 136 participantes con GEPA con recaída o refractaria comparó el mepolizumab con placebo durante 52 semanas de seguimiento y observó una muerte en el grupo de mepolizumab (1/68; 1,5%) y ninguna en el grupo placebo (0/68; 0%) (odds ratio [OR] de Peto 7,39; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,15 a 372,38; evidencia de certeza baja). La evidencia de certeza baja indica que más participantes del grupo de mepolizumab tuvieron ≥ 24 semanas de remisión acumulada durante 52 semanas, en comparación con placebo (27,9% versus 2,9%; riesgo relativo [RR] 9,5; IC del 95%: 2,30 a 39,21), y remisión duradera dentro de las primeras 24 semanas, sostenida hasta la semana 52 (19,1% con mepolizumab versus 1,5% con placebo; RR 13,0; IC del 95%: 1,75 a 96,63; número necesario a tratar para un desenlace beneficioso adicional [NNTB] 6; IC del 95%: 4 a 13). El mepolizumab probablemente disminuye el riesgo de recaída (55,8% versus 82,4%; RR 0,68; IC del 95%: 0,53 a 0,86; NNTB 4; IC del 95%: 3 a 9; evidencia de certeza moderada). Hubo evidencia de certeza baja con respecto a la frecuencia similar de los efectos adversos (EA): EA totales (96,9% versus 94,1%; RR 1,03; IC del 95%: 0,96 a 1,11), EA graves (17,7% versus 26,5%; RR 0,67; IC del 95%: 0,35 a 1,28) y retiros debidos a EA (2,9% versus 1,5%; RR 2,00; IC del 95%: 0,19 a 21,54). No se midieron los brotes de la enfermedad.

Sobre la base de dos ensayos con diferentes períodos de seguimiento (media de 27 meses para el estudio de etanercept, y de hasta cuatro años para el estudio de belimumab) que incluyeron personas con GPA (n = 263) y un grupo pequeño de participantes con PAM (n = 22) analizados en conjunto, se encontró evidencia de certeza baja que indica que el agregado de un fármaco activo (etanercept o belimumab) al tratamiento estándar no aumenta ni reduce la mortalidad (3,4% versus 1,4%; OR de Peto 2,45; IC del 95%: 0,55 a 10,97). El etanercept puede tener poco o ningún efecto sobre la remisión (92,3% versus 89,5%; RR 0,97; IC del 95%: 0,89 a 1,07), la remisión duradera (70% versus 75,3%; RR 0,93; IC del 95%: 0,77 a 1,11; evidencia de certeza baja) y los brotes de la enfermedad (56% versus 57,1%; RR 0,98; IC del 95%: 0,76 a 1,27; evidencia de certeza moderada). Evidencia de certeza baja indica que el belimumab no aumenta ni reduce la recaída importante (1,9% versus 0%; RR 2,94; IC del 95%: 0,12 a 70,67) ni los EA (92,5% versus 82,7%; RR 1,12; IC del 95%: 0,97 a 1,29). Evidencia de certeza baja indica una frecuencia similar de EA graves (47,6% versus 47,6%; RR 1,00; IC del 95%: 0,80 a 1,27), pero retiros más frecuentes debido a EA en el grupo de fármacos activos (11,2%) en comparación con el grupo placebo (4,2%) (RR 2,66; IC del 95%: 1,07 a 6,59).

Un ensayo que incluyó 17 participantes con GPA refractaria comparó el infliximab versus el rituximab agregado a corticosteroides y agentes citotóxicos durante 12 meses. Un participante murió en cada grupo (OR de Peto 0,88; IC del 95%, 0,05 a 15,51; 11% versus 12,5%). Existe evidencia de certeza muy baja con respecto a la remisión (22% versus 50%, RR 0,44; IC del 95%: 0,11 a 1,81) y la remisión duradera (11% versus 50%, RR 0,22; IC del 95%: 0,03 a 1,60), cualquier EA grave (22,3% versus 12,5%; RR 1,78; IC del 95%: 0,2 a 16,1) y los retiros debidos a EA (0% versus 0%; RR 2,70; IC del 95%: 0,13 a 58,24). No se informó sobre los brotes o las recaídas de la enfermedad, ni sobre la frecuencia de los EA.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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